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惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的一類疾病，盡管自1942年耶魯大學(xué)的Gilman等首次證明鹽酸氮芥對(duì)小鼠Gardner淋巴瘤有治療作用以來，腫瘤的藥物治療取得了長(zhǎng)足的進(jìn)展，并成為當(dāng)前臨床治療不可或缺的主要措施。但高毒副作用、耐藥等問題仍然是臨床腫瘤藥物治療遇到的主要障礙。新的作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制的創(chuàng)新抗腫瘤藥物的研發(fā)是改變腫瘤治療現(xiàn)狀的重要途徑，也是新世紀(jì)抗腫瘤藥物研究的主導(dǎo)方向。 根據(jù)前期合成構(gòu)效關(guān)系的研究基礎(chǔ)上，對(duì)靶點(diǎn)Pim蛋白激酶進(jìn)行合理藥物設(shè)計(jì)。結(jié)合Pim-1蛋白晶體結(jié)構(gòu)的對(duì)接研究，構(gòu)建新的類似化合庫(kù)。通過對(duì)候選化合物庫(kù)進(jìn)行虛擬篩選和系統(tǒng)地體外酶水平和細(xì)胞水平實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步研究構(gòu)效關(guān)系，提煉3D藥效團(tuán)。對(duì)篩選出的1-2個(gè)成藥性高的化合物進(jìn)行激酶選擇性研究和體內(nèi)抗腫瘤藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，為一類基于新靶點(diǎn)藥物研發(fā)提供重要依據(jù)。 通過研究建立一套快速、有效針對(duì)Pim激酶的藥效團(tuán)模擬，虛擬篩選的組合化學(xué)方法學(xué)。通過系統(tǒng)研究候選化合物結(jié)構(gòu)、分子量大小、成藥性和功能基等因素與細(xì)胞、酶抑制能力以及毒性大小等的關(guān)系，篩選出一批低毒、低成本、高效的pim激酶抑制劑，用于腫瘤模型的綜合考察。為進(jìn)一步開發(fā)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的針對(duì)抗腫瘤藥物，奠定良好的應(yīng)用基礎(chǔ)。在已建立小鼠腫瘤模型上，綜合考察Pim激酶抑制劑在體內(nèi)對(duì)腫瘤的治療效果。為Pim激酶在動(dòng)物體內(nèi)的新功能探討提供更多的理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。 通過本項(xiàng)目的實(shí)施，將獲合成50個(gè)以上TZD類似物，經(jīng)過體外和體內(nèi)篩選，爭(zhēng)取獲得 1-2個(gè)結(jié)構(gòu)新穎、具有高活性，毒副作用較低的抗腫瘤藥物的候選化合物。通過探討噻唑二酮類化合物結(jié)構(gòu)與激酶選擇性的關(guān)系，以及通過腫瘤動(dòng)物模型的研究，進(jìn)一步豐富Pim激酶的新功能及通過新的信號(hào)通路調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制凋亡的研究?jī)?nèi)容。

利用高通量二代測(cè)序技術(shù)，只需患者抽一管血，就可以一次性檢測(cè)出與49個(gè)腫瘤相關(guān)基因的突變情況（如下圖）。所有患者的腫瘤組織均存在EGFR基因突變，并且接受了EGFR靶向治療。 二代測(cè)序結(jié)果發(fā)現(xiàn)超過一半的患者存在EGFR基因以外的基因改變（共存突變）。存在共存突變的患者，有效率只有44%，平均腫瘤控制時(shí)間6.2個(gè)月，平均生存期22.7個(gè)月；而不存在共存突變的患者，有效率達(dá)到77%，平均腫瘤控制時(shí)間18.77個(gè)月。?  這個(gè)研究體現(xiàn)了肺癌精準(zhǔn)醫(yī)療的精髓。它的結(jié)果提示我們，EGFR基因突變并非想象中那么“單純美好”。超過一半的EGFR突變患者合并有抑癌基因及癌基因改變，并且與EGFR靶向藥更差的療效相關(guān)。對(duì)于這部分病人，目前還沒有更好的治療方法，未來需要探索聯(lián)合或者續(xù)貫治療，來逆轉(zhuǎn)這些患者的不良療效。這個(gè)研究也告訴我們，對(duì)肺癌患者的基因檢測(cè)，不能僅僅滿足于個(gè)別基因，應(yīng)該更全面地確定腫瘤的基因改變，才能更好地指導(dǎo)靶向治療。

本發(fā)明公開了屬于農(nóng)業(yè)生物技術(shù)領(lǐng)域的玉米單粒胚乳DNA的提取方法。本發(fā)明先將種子浸泡，然后切去部分胚乳，再加入浸提緩沖液，在55℃水浴后將胚乳研磨；向胚乳中加入CTAB抽提液進(jìn)行抽提，再加入蛋白酶K和醋酸鈉，最后加入飽和酚和氯仿/異戊醇，離心；向上清液中加入異丙醇，離心，用70％乙醇沖洗沉淀，干燥，加入TE中溶解。本發(fā)明方法不破壞種子本身的生活力，切除部分胚乳后仍可育苗移栽，利于進(jìn)行大規(guī)模分子標(biāo)記輔助選擇；其次，本發(fā)明方法提取的DNA濃度高、純度高；此外，本發(fā)明方法可在室內(nèi)對(duì)育種后代進(jìn)行分子標(biāo)記輔助選擇，工作效率高，節(jié)約人力、物力和財(cái)力；最后，本發(fā)明被切割種子被感染發(fā)霉的概率低，育苗成功率高。

產(chǎn)品詳細(xì)介紹SC-G型自動(dòng)考種分析及千粒重儀系統(tǒng)（多功能種子分析儀）1、貨物名稱：SC-G型自動(dòng)考種分析及千粒重儀系統(tǒng)2、主要用途：SC-G型自動(dòng)種子考種分析及千粒重儀系統(tǒng)是根據(jù)圖像識(shí)別原理來實(shí)現(xiàn)自動(dòng)分析的。目標(biāo)照明模式可在背光和普通日光之間切換。可用于各類農(nóng)作物實(shí)粒種子（谷粒、玉米、小麥、油菜籽等）的精確考種、各類糧庫(kù)的蟲口計(jì)數(shù)分析，以及出苗數(shù)、整齊度、均勻度分析，可兼做表面光滑的昆蟲計(jì)數(shù)或蟲卵計(jì)數(shù)（如：米象、蚜蟲、蠶卵、魚籽等），以及被當(dāng)作種子凈度工作臺(tái)用于種子凈度檢驗(yàn)。內(nèi)置支持網(wǎng)上在線升級(jí)的模塊。3、主要技術(shù)指標(biāo)：★ 500萬(wàn)像素分辨率的彩色數(shù)碼拍攝儀，及超薄的背光光源板，具有相機(jī)畫面畸變、背光板均勻性的自動(dòng)矯正特性，有效減小尺寸測(cè)量誤差。拍照分析的種粒直徑1～20mm。稻種的實(shí)粒與秕谷需經(jīng)風(fēng)選，再分別計(jì)數(shù)分析。能大批量自動(dòng)分析成像后的種粒圖片。★ 全自動(dòng)數(shù)粒速度：1200～20000粒/分鐘，數(shù)粒誤差≤±0.1~0.4%，極少監(jiān)視修正即達(dá)100%正確。全自動(dòng)千粒重分析的精度誤差：≤±0.5%。適用于各類農(nóng)作物實(shí)粒種子的自動(dòng)精確考種、各類糧庫(kù)的蟲口自動(dòng)計(jì)數(shù)，以及出苗數(shù)、整齊度、均勻度分析，顯示和輸出計(jì)數(shù)結(jié)果。★ 具有對(duì)被分析目標(biāo)顏色、形狀進(jìn)行自學(xué)習(xí)和再學(xué)習(xí)，并實(shí)現(xiàn)自動(dòng)分類的特性，以及品種比對(duì)特性。能自動(dòng)測(cè)出各類粘連種粒的每粒粒形參數(shù)（長(zhǎng)、寬、長(zhǎng)寬比、面積、等效直徑、周長(zhǎng)等），并排序輸出。分析過程為全程電腦控制，高效、準(zhǔn)確、簡(jiǎn)便易用，真正一鍵式操作，鼠標(biāo)一點(diǎn)，結(jié)果即現(xiàn)。具有被測(cè)樣本條碼、電子天平RS232重量數(shù)據(jù)的自動(dòng)輸入接口。輔助刪補(bǔ)：用鼠標(biāo)選擇增加/刪除，或直接用鼠標(biāo)在屏上手工計(jì)數(shù)，以確保100%正確目標(biāo)區(qū)的個(gè)性化計(jì)數(shù)：對(duì)工作區(qū)視野中任選范圍或矩形范圍內(nèi)的計(jì)數(shù)。分析數(shù)據(jù)導(dǎo)出：分析圖像結(jié)果可保存，自動(dòng)形成總報(bào)表，統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果能輸出至Excel表，以及，以及按寬度、長(zhǎng)度、面積等輸出的排列圖和測(cè)量圖。4 供貨基本配置：SC-G型自動(dòng)考種分析及千粒重儀系統(tǒng) 數(shù)量 備注SC-G型自動(dòng)考種分析及千粒重軟件系統(tǒng)及電子版簡(jiǎn)明手冊(cè) 1張 光盤，3年免費(fèi)升級(jí)軟件鎖 1個(gè) 1年保換、2年保修SC-G型自動(dòng)考種分析及千粒重系統(tǒng)軟件質(zhì)量三包卡 1張 光盤電子文檔中USB2.0接口的拍攝儀（彩色500萬(wàn)像素） 1臺(tái) 非人為損壞，質(zhì)保1年超薄的背光光源板（A4工作臺(tái)板） 1個(gè) 非人為損壞，質(zhì)保1年帶RS232通訊接口的量程220g電子天平（精度1mg） 1臺(tái) 生產(chǎn)廠家質(zhì)保1年RS232接口通訊傳輸線 1條 非人為損壞，質(zhì)保1年種粒成像盤、種粒收納小盤 各1個(gè) 注：本技術(shù)標(biāo)書中打★款項(xiàng)必須響應(yīng)，否則為重大偏離5. 推薦電腦配置（需另配，由投標(biāo)的經(jīng)銷商在當(dāng)?shù)卣夜?yīng)商）品牌一體機(jī)電腦（酷睿雙核CPU / 4G內(nèi)存/1G顯存/ 500G硬盤 / 19.5”彩顯/無線網(wǎng)卡，5個(gè)以上USB2.0口，Windows 10完整專業(yè)版或完整旗艦版）

不論腫瘤的來源、位置和種類，對(duì)其進(jìn)行特異選擇性成像與給藥而不影響正常組織是癌癥診療面臨的重大挑戰(zhàn)。北京師范大學(xué)范樓珍教授課題組研發(fā)了一種結(jié)構(gòu)類似大的氨基酸的碳量子點(diǎn)（LAAM CQDs)有望解決這一問題。 這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，LAAM TC-CQDs的邊緣具有多個(gè)游離的α-氨基酸基團(tuán)，通過大中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（LAT1）介導(dǎo)內(nèi)吞高選擇性地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。由于LAT1 在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)而只在少數(shù)組織 (血腦屏障、胎盤、脾臟、睪丸和結(jié)腸等)表達(dá)，因此，LAAM TC-CQDs對(duì)癌細(xì)胞具有廣譜的精準(zhǔn)靶向性。LAAM TC-CQDs在700 nm處發(fā)射熒光，成功用于多種腫瘤細(xì)胞的成像以及荷瘤鼠體內(nèi)熒光和光聲雙模態(tài)成像。通過共聚焦熒光顯微鏡圖像可以觀察到LAAM TC-CQDs被HeLa 和A549等多種癌細(xì)胞攝取，但是在同樣的條件下卻幾乎不被正常體細(xì)胞攝取，細(xì)胞流式實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣印證了這一發(fā)現(xiàn)。活體成像可以發(fā)現(xiàn)，LAAM TC-CQDs可以高效在腫瘤富集而幾乎不在正常器官富集。LAAM TC-CQDs作為化療藥物拓?fù)涮婵担═PTC）的載體，仍然能夠精準(zhǔn)靶向腫瘤，成功將藥物選擇性地遞送至腫瘤組織。作為TPTC的載體，LAAM TC-CQDs的化療效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了游離的TPTC以及已經(jīng)商業(yè)化脂質(zhì)體載體。更有意義的是，由于血腦屏障是為數(shù)不多的過表達(dá)LAT1的正常組織之一， LAAM TC-CQDs可以成功穿過血腦屏障，實(shí)現(xiàn)了腦腫瘤成像并成功將抗癌藥物靶向遞送至腦腫瘤。

 藥物制劑2. 體外抗炎作用與陰性對(duì)照組相比，脂質(zhì)體滴眼劑對(duì)巨噬細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子NO和TNF- a的抑制作用更明顯(p<0.01)。與陽(yáng)性對(duì)照組相比，陽(yáng)性對(duì)照組(地塞米松溶液，250μg/mL)與脂質(zhì)體(18250μg/mL)的體外抗炎作用無顯著差異(p﹥0.05)。說明脂質(zhì)體滴眼液具有良好的體外抗炎作用。結(jié)果如表和圖所示。Table. Effect on NO and TNF-α secretion in RAW264.7 cells. (mean ±SD, n=6)Fig. 8. (A) Effect on TNF-α secretion of RAW264.7 cells, (B) Effect on the secretion of inflammatory mediator NO in RAW264.7 cells.3. 體內(nèi)抗炎效果體內(nèi)抗炎效果結(jié)果見下圖。知識(shí)產(chǎn)權(quán)類型:發(fā)明專利知識(shí)產(chǎn)權(quán)編號(hào):CN2019106249078技術(shù)先進(jìn)程度:達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平成果獲得方式:獨(dú)立研究獲得政府支持情況:無

不論腫瘤的來源、位置和種類，對(duì)其進(jìn)行特異選擇性成像與給藥而不影響正常組織是癌癥診療面臨的重大挑戰(zhàn)。北京師范大學(xué)范樓珍教授課題組研發(fā)了一種結(jié)構(gòu)類似大的氨基酸的碳量子點(diǎn)（LAAM CQDs)有望解決這一問題。 這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，LAAM TC-CQDs的邊緣具有多個(gè)游離的α-氨基酸基團(tuán)，通過大中性氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體1（LAT1）介導(dǎo)內(nèi)吞高選擇性地進(jìn)入腫瘤細(xì)胞。由于LAT1 在大多數(shù)腫瘤細(xì)胞中過表達(dá)而只在少數(shù)組織 (血腦屏障、胎盤、脾臟、睪丸和結(jié)腸等)表達(dá)，因此，LAAM TC-CQDs對(duì)癌細(xì)胞具有廣譜的精準(zhǔn)靶向性。LAAM TC-CQDs在700 nm處發(fā)射熒光，成功用于多種腫瘤細(xì)胞的成像以及荷瘤鼠體內(nèi)熒光和光聲雙模態(tài)成像。通過共聚焦熒光顯微鏡圖像可以觀察到LAAM TC-CQDs被HeLa 和A549等多種癌細(xì)胞攝取，但是在同樣的條件下卻幾乎不被正常體細(xì)胞攝取，細(xì)胞流式實(shí)驗(yàn)結(jié)果同樣印證了這一發(fā)現(xiàn)。活體成像可以發(fā)現(xiàn)，LAAM TC-CQDs可以高效在腫瘤富集而幾乎不在正常器官富集。LAAM TC-CQDs作為化療藥物拓?fù)涮婵担═PTC）的載體，仍然能夠精準(zhǔn)靶向腫瘤，成功將藥物選擇性地遞送至腫瘤組織。作為TPTC的載體，LAAM TC-CQDs的化療效率遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了游離的TPTC以及已經(jīng)商業(yè)化脂質(zhì)體載體。更有意義的是，由于血腦屏障是為數(shù)不多的過表達(dá)LAT1的正常組織之一， LAAM TC-CQDs可以成功穿過血腦屏障，實(shí)現(xiàn)了腦腫瘤成像并成功將抗癌藥物靶向遞送至腦腫瘤。

1. 藥物制劑 2. 體外抗炎作用 與陰性對(duì)照組相比，脂質(zhì)體滴眼劑對(duì)巨噬細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子NO和TNF- a的抑制作用更明顯(p<0.01)。與陽(yáng)性對(duì)照組相比，陽(yáng)性對(duì)照組(地塞米松溶液，250μg/mL)與脂質(zhì)體(18250μg/mL)的體外抗炎作用無顯著差異(p﹥0.05)。說明脂質(zhì)體滴眼液具有良好的體外抗炎作用。結(jié)果如表和圖所示。 Table. Effect  on NO and TNF-α secretion in RAW264.7 cells. (mean ±SD, n=6) Group NO concentrations（μmol/L） TNF-α concentrations（μmol/L） Blank control 4.62±0.26 78.6±3.69 LPS 19.45±0.74 7737.3±251.75 Liposomes（μg/ml） 3 9.31±0.55 5527.6±225.83 10 7.96±0.29* 3529.2±189.17* 18 5.73±0.22** 2549.3±134.17** 24 5.46±0.34** 1563.4±83.33** 30 4.20±0.23** 556.9±28.67** Negative control 10.12±0.62 5387.79±226.45 Positive control 5.81±0.24** 2413.9±148.5** Note: * means the difference is significant compared with the LPS group (P < 0.05), ** means the difference is very significant (P < 0.01). Fig. 8. (A) Effect on TNF-α secretion of RAW264.7 cells, (B) Effect on the secretion of inflammatory mediator NO in RAW264.7 cells. 3. 體內(nèi)抗炎效果 體內(nèi)抗炎效果結(jié)果見下圖。

本成果涉及一類以齊墩果酸、熊去氧膽酸等活性天然產(chǎn)物及其衍生物為配體的鉑(II)配合物以及制備方法，該類配合物在細(xì)胞及體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中顯示了良好的肝靶向作用，其能顯著抑制多類肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)，而對(duì)正常細(xì)胞僅顯示較低毒性，動(dòng)物試驗(yàn)中，經(jīng)服用藥物2周后，腫瘤被顯著抑制，抑瘤率達(dá)70[[[%]]]左右，而動(dòng)物體重?zé)o明顯變化

磷酸鞘氨醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Spns2）是磷酸鞘氨醇轉(zhuǎn)運(yùn)過程中的關(guān)鍵 蛋白，多項(xiàng)研究表明，Spns2 在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮著重要作用，是 抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物開發(fā)的新型靶點(diǎn)，國(guó)內(nèi)外尚未有以該靶點(diǎn)開發(fā)的藥物上市。具有較大的市場(chǎng)機(jī)遇。 本項(xiàng)目組前期研究中篩選出了一系列 Spns2 抑制劑，發(fā)現(xiàn)候選藥 物 S1P-A1 對(duì)腫瘤轉(zhuǎn)移具有很好的抑制作用。體外研究結(jié)果顯示其對(duì) 乳腺癌，結(jié)腸癌等腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移具有很好的抑制作用，對(duì)部分細(xì)胞 的 IC50 小于 1μM，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示其對(duì)黑色素瘤、乳腺癌、肝癌 的肺轉(zhuǎn)移抑制率可達(dá) 90%以上，顯著延長(zhǎng)模型小鼠的生存期，有望開 發(fā)為抗腫瘤轉(zhuǎn)移的 1 類化藥新藥。 目前該藥的成藥性評(píng)價(jià)工作已經(jīng)基本完成，該藥成藥性良好。藥 學(xué)研究工作包括藥物的結(jié)構(gòu)確證、質(zhì)量研究、加速穩(wěn)定性及長(zhǎng)期穩(wěn)定 性研究工作已經(jīng)完成；藥代動(dòng)力學(xué)研究已經(jīng)完成，初步獲得了藥物的 藥-時(shí)曲線，達(dá)峰時(shí)間及達(dá)峰濃度；藥物制劑研究工作基本完成，藥物 可以制備成口服片劑、膠囊劑、散劑、注射劑等；藥物的安全性評(píng)價(jià) 預(yù)實(shí)驗(yàn)已經(jīng)完成，該藥對(duì)成年大鼠無明顯毒性。該項(xiàng)目后期將進(jìn)一步 對(duì)候選藥物 S1P-A1 進(jìn)行臨床前研究，按照 CFDA 的要求，完成正式 的藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)及藥學(xué)研究，藥代研究和安全性評(píng)價(jià)試驗(yàn)，最終申報(bào)臨 床試驗(yàn)批件。 預(yù)期產(chǎn)生的經(jīng)濟(jì)效益： 臨床腫瘤病人的死亡 90%是由于腫瘤轉(zhuǎn)移引起的，腫瘤的術(shù)后轉(zhuǎn) 移亦是臨床常見現(xiàn)象。目前抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物療效并不理想，而且毒副 作用較大。抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物的市場(chǎng)潛力巨大，該藥若能開發(fā)成功將可 以填補(bǔ)抗腫瘤轉(zhuǎn)移藥物缺乏的市場(chǎng)空白。 合作方式及條件： 希望進(jìn)行專利轉(zhuǎn)讓，或者與投資者共同開發(fā)，申報(bào)臨床試驗(yàn)批件， 并進(jìn)行臨床研究。