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【項(xiàng)目來(lái)源】江蘇省中醫(yī)藥局項(xiàng)目“癌痛平膠囊治療癌性疼痛的研究”，編號(hào)：97004；江蘇省教育廳項(xiàng)目“癌痛平膠囊治療癌性疼痛的作用機(jī)理研究”，編號(hào)：04KJD360132；江蘇省衛(wèi)生廳項(xiàng)目“癌痛平膠囊的藥學(xué)及主要藥效學(xué)機(jī)理研究”，編號(hào)：KF2005001。 【成果鑒定】經(jīng)江蘇省科技廳組織專家鑒定，達(dá)到國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平。 【類    別】中藥新藥六（2）類。 【劑    型】膠囊劑。 【處方來(lái)源】南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)內(nèi)科學(xué)資深專家臨床經(jīng)驗(yàn)方。根據(jù)中醫(yī)理論和臨床實(shí)踐，提出癌性疼痛的主要病機(jī)為癌毒內(nèi)郁、痰瘀互結(jié)、經(jīng)絡(luò)壅塞，故治以解毒祛瘀、化痰通絡(luò)法，并據(jù)此研制了中藥新制劑-癌痛平膠囊。 【功能主治】解毒祛瘀，化痰通絡(luò)。主治各種癌性疼痛。 【主要技術(shù)指標(biāo)】 1．臨床研究：臨床治療多種腫瘤癌性疼痛30例，臨床治愈率為4%；臨床治愈顯效率為53%，總有效率為90%。在減輕疼痛的強(qiáng)度，減少疼痛發(fā)生次數(shù)，縮短疼痛持續(xù)時(shí)間和止痛作用起效時(shí)間，延長(zhǎng)止痛作用維持時(shí)間，減少壓痛、叩擊痛指數(shù)，提高血漿β-內(nèi)啡肽水平和降低血漿cAMP含量等方面，治療前后相比均有顯著性差異。 2．實(shí)驗(yàn)研究：癌痛平膠囊能減少乙酸刺激致小鼠扭體反應(yīng)次數(shù)，能明顯增強(qiáng)非特異性免疫功能和細(xì)胞免疫功能，具有一定的鎮(zhèn)痛、抗癌、增強(qiáng)免疫的作用。 【推廣應(yīng)用前景】癌性疼痛是癌癥患者最常見(jiàn)且最難控制的癥狀，也是影響患者生活質(zhì)量的重要因素。全世界每年新發(fā)的癌癥病人約700萬(wàn)，其中30~50%伴有疼痛。我國(guó)現(xiàn)有癌癥病人200萬(wàn)，每年新發(fā)病人160萬(wàn)。據(jù)調(diào)查我國(guó)的癌痛發(fā)生率為51.5%，據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）報(bào)道，全世界每天約有350～400萬(wàn)癌癥病人在忍受著疼痛的折磨，其中半數(shù)以上屬中度或重度疼痛，它嚴(yán)重降低了患者的生存質(zhì)量。疼痛的加劇和劇烈刺激，直接影響患者的食欲、睡眠、心理狀況和治療效果，是惡性腫瘤患者失去治療信心以及生存欲望的重要原因之一。對(duì)癌痛進(jìn)行積極治療是WHO癌癥綜合規(guī)劃中的四項(xiàng)重要內(nèi)容之一。目前應(yīng)用WHO大力推廣的“三階梯藥物止痛法”控制癌痛的方案，療效雖然比較確切，但長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)痛劑毒副作用大，成癮性、依賴性強(qiáng)，并受患者耐受性的限制，致使部分病人止痛效果欠佳，還不能滿足廣大患者的需要。根據(jù)中醫(yī)理論及臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，針對(duì)癌性疼痛“癌毒內(nèi)郁、痰瘀互結(jié)、經(jīng)絡(luò)壅塞”的病機(jī)特點(diǎn)，采用解毒祛瘀、化痰通絡(luò)法，篩選有效方藥，研制成中藥新制劑－癌痛平膠囊，將在癌癥的臨床治療領(lǐng)域得到積極的推廣應(yīng)用，并將極大地豐富癌痛“三階梯藥物止痛法”一、二階梯（非嗎啡類藥物）治療的內(nèi)容，推廣應(yīng)用后有廣闊的國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)和顯著的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。 【進(jìn)展情況】已完成臨床前主要研究工作。Copyright?2005-20

項(xiàng)目進(jìn)展情況：正進(jìn)行

腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是世界性的醫(yī)學(xué)難題，存在迫切的臨床需求，申請(qǐng)人發(fā)明的新藥ACT001（即DMAMCL）能選擇性殺滅癌癥干細(xì)胞，并可穿過(guò)血腦屏障，在腦部中的濃度達(dá)到血液中的1.8倍，可在腦原位膠質(zhì)母細(xì)胞瘤動(dòng)物模型上抑制87%的腫瘤生長(zhǎng)，并延長(zhǎng)生存期172%。 一、項(xiàng)目分類 關(guān)鍵核心技術(shù)突破 二、成果簡(jiǎn)介 腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是世界性的醫(yī)學(xué)難題，存在迫切的臨床需求，申請(qǐng)人發(fā)明的新藥ACT001（即DMAMCL）能選擇性殺滅癌癥干細(xì)胞，并可穿過(guò)血腦屏障，在腦部中的濃度達(dá)到血液中的1.8倍，可在腦原位膠質(zhì)母細(xì)胞瘤動(dòng)物模型上抑制87%的腫瘤生長(zhǎng)，并延長(zhǎng)生存期172%。其口服膠囊制劑已進(jìn)入澳洲臨床I期試驗(yàn)，沒(méi)有觀察到副作用，藥代數(shù)據(jù)支持足夠的安全性與療效。因此，ACT001有望成為中國(guó)創(chuàng)造的“First-in-Class”膠質(zhì)瘤孤兒藥在海內(nèi)外上市，為這一世界性的醫(yī)學(xué)難題提供新的治療手段。 創(chuàng)新點(diǎn)如下：  ACT001是采用“雙緩”策略的藥物，口服后緩慢吸收，體內(nèi)緩慢釋放藥物，推薦劑量下，無(wú)毒副作用。  ACT001正在進(jìn)行澳洲臨床I期試驗(yàn)，目前已有多位患者服用，沒(méi)有藥物相關(guān)的毒副作用，PK數(shù)據(jù)優(yōu)于臨床前的動(dòng)物試驗(yàn)。  ACT001可從天然產(chǎn)物小白菊內(nèi)酯制備而來(lái)，而小白菊內(nèi)酯在西方傳統(tǒng)草藥小白菊中的含量很低（0.1%）。我國(guó)特有的中藥山玉蘭根皮中，小白菊內(nèi)酯的含量高達(dá)9.6%，從而實(shí)現(xiàn)ACT001的大量生產(chǎn)。 ACT001是以癌癥干細(xì)胞為靶點(diǎn)篩選和開(kāi)發(fā)的藥物，其在臨床上的試用，將為探索靶向癌癥干細(xì)胞的新藥提供重要參考價(jià)值。

腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是世界性的醫(yī)學(xué)難題，存在迫切的臨床需求，申 請(qǐng)人發(fā)明的新藥 ACT001 能夠穿過(guò)血腦屏障，可在腦原位膠質(zhì)母細(xì)胞 瘤動(dòng)物模型上抑制 87%的腫瘤生長(zhǎng)，并延長(zhǎng)生存期 172%。其口服膠 囊制劑已進(jìn)入澳洲臨床 I 期試驗(yàn)，在已服藥的多位病人中沒(méi)有觀察到 副作用，藥代數(shù)據(jù)支持足夠的安全性與療效。因此， ACT001 有望成 為中國(guó)創(chuàng)造的“First-in-Class”膠質(zhì)瘤孤兒藥海內(nèi)外上市，有望為腦膠 質(zhì)母細(xì)胞瘤這一世界性的醫(yī)學(xué)難題提供新的治療手段，并且為靶向癌 癥干細(xì)胞的藥物研究提供新的探索內(nèi)容。 項(xiàng)目特色： 發(fā)明的新藥 ACT001（即 DMAMCL）可選擇性殺滅癌癥干細(xì)胞， 且可以透過(guò)血腦屏障，在腦部中的濃度達(dá)到血液中的 1.8 倍。臨床前 動(dòng)物試驗(yàn)顯示其對(duì)腦膠質(zhì)瘤動(dòng)物的生存延長(zhǎng)期為 172%，由于 ACT001 優(yōu)異的安全性和治療效果以及臨床上的迫切需求，ACT001 只用了 3 個(gè)月獲準(zhǔn)進(jìn)入發(fā)達(dá)國(guó)家臨床 I 期試驗(yàn)。創(chuàng)新點(diǎn)如下： 1. ACT001 是采用“雙緩”策略的藥物，口服后緩慢吸收，體內(nèi) 緩慢釋放藥物，推薦劑量下，無(wú)毒副作用。 2. ACT001 正在進(jìn)行澳洲臨床 I 期試驗(yàn),目前已有多位患者服 用，沒(méi)有藥物相關(guān)的毒副作用，PK 數(shù)據(jù)優(yōu)于臨床前的動(dòng)物試驗(yàn)。 3. ACT001 的可從天然產(chǎn)物小白菊內(nèi)酯制備而來(lái)，而小白菊內(nèi) 酯在西方傳統(tǒng)草藥小白菊中的含量很低（0.1%）。我們發(fā)現(xiàn)我國(guó)特有 的中藥山玉蘭根皮中，小白菊內(nèi)酯的含量高達(dá) 9.6%，從而實(shí)現(xiàn) ACT001 的大量生產(chǎn)。 4. ACT001 是以癌癥干細(xì)胞為靶點(diǎn)篩選和開(kāi)發(fā)的藥物，其在臨床上的試用，將為探索靶向癌癥干細(xì)胞的新藥提供重要參考價(jià)值

中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)微尺度物質(zhì)科學(xué)國(guó)家研究中心、生命科學(xué)學(xué)院陶余勇教授、李旭副教授團(tuán)隊(duì)在美國(guó)科學(xué)院院刊《PNAS》在線發(fā)表題為“Interface switch mediates signal transmission in a two-component system”的研究論文，綜合運(yùn)用生物化學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究手段，揭示了胞外G6P信號(hào)通過(guò)金黃色葡萄球菌HptRSA傳感器復(fù)合物實(shí)現(xiàn)胞內(nèi)-胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的結(jié)構(gòu)機(jī)制。 為了適應(yīng)不斷變化的環(huán)境，細(xì)菌必須迅速地將細(xì)胞外信息轉(zhuǎn)化為適當(dāng)?shù)募?xì)胞內(nèi)部反應(yīng)。雙組分系統(tǒng)（TCS）是原核細(xì)胞將環(huán)境刺激轉(zhuǎn)化為細(xì)胞反應(yīng)的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，它通常由膜包埋組氨酸激酶和胞質(zhì)反應(yīng)調(diào)節(jié)器組成。HptRSA是一種新近發(fā)現(xiàn)的TCS，由G6P相關(guān)傳感器蛋白（HptA）、跨膜組氨酸激酶（HptS）和細(xì)胞質(zhì)效應(yīng)器（HptR）組成。HptRSA介導(dǎo)葡萄糖-6-磷酸（G6P）攝取，支持金黃色葡萄球菌在不同宿主細(xì)胞內(nèi)的生長(zhǎng)和增殖，但HptRSA傳感器復(fù)合物感知G6P信號(hào)并觸發(fā)下游反應(yīng)的分子機(jī)制一直以來(lái)都還是個(gè)謎。

項(xiàng)目成果/簡(jiǎn)介:中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)微尺度物質(zhì)科學(xué)國(guó)家研究中心、生命科學(xué)學(xué)院陶余勇教授、李旭副教授團(tuán)隊(duì)在美國(guó)科學(xué)院院刊《PNAS》在線發(fā)表題為“Interface switch mediates signal transmission in a two-component system”的研究論文，綜合運(yùn)用生物化學(xué)和結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究手段，揭示了胞外G6P信號(hào)通過(guò)金黃色葡萄球菌HptRSA傳感器復(fù)合物實(shí)現(xiàn)胞內(nèi)-胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的結(jié)構(gòu)機(jī)制。 為了適應(yīng)不斷變化的環(huán)境，細(xì)菌必須迅速地將細(xì)胞外信息轉(zhuǎn)化為適當(dāng)?shù)募?xì)胞內(nèi)部反應(yīng)。雙組分系統(tǒng)（TCS）是原核細(xì)胞將環(huán)境刺激轉(zhuǎn)化為細(xì)胞反應(yīng)的主要信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，它通常由膜包埋組氨酸激酶和胞質(zhì)反應(yīng)調(diào)節(jié)器組成。HptRSA是一種新近發(fā)現(xiàn)的TCS，由G6P相關(guān)傳感器蛋白（HptA）、跨膜組氨酸激酶（HptS）和細(xì)胞質(zhì)效應(yīng)器（HptR）組成。HptRSA介導(dǎo)葡萄糖-6-磷酸（G6P）攝取，支持金黃色葡萄球菌在不同宿主細(xì)胞內(nèi)的生長(zhǎng)和增殖，但HptRSA傳感器復(fù)合物感知G6P信號(hào)并觸發(fā)下游反應(yīng)的分子機(jī)制一直以來(lái)都還是個(gè)謎。

通過(guò)基因芯片鑒定膀胱癌干細(xì)胞相關(guān)的lncRNAs，發(fā)現(xiàn)lncRNA LBCS在膀胱癌干細(xì)胞和癌組織中明顯低表達(dá)，臨床相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)LBCS與分級(jí)、分期呈負(fù)相關(guān)，與總體生存和無(wú)疾病生存呈正相關(guān)，是生存預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。體內(nèi)外的功能學(xué)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)LBCS能抑制膀胱癌干細(xì)胞的干性、成瘤和化療耐藥。機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)LBCS能結(jié)合并介導(dǎo)hnRNPK和EZH2形成復(fù)合物，并募集該復(fù)合物到SOX2啟動(dòng)子上調(diào)控H3K27me3，從而抑制干性基因SOX2的表達(dá)。進(jìn)一步研究表明SOX2在膀胱癌中高表達(dá)，與高分級(jí)和預(yù)后不良密切相關(guān)，SOX2是促進(jìn)膀胱癌細(xì)胞的干性和化療耐藥的關(guān)鍵基因。       該研究首次發(fā)現(xiàn)lncRNA LBCS在膀胱癌干細(xì)胞的自我更新和化療耐藥中發(fā)揮重要的抑癌基因作用，上調(diào)LBCS能抑制膀胱癌成瘤和增加化療敏感性。LBCS-hnRNPK-EZH2-SOX2調(diào)控軸有望成為干預(yù)膀胱癌化療耐藥的新治療靶點(diǎn)。本研究為靶向膀胱癌干細(xì)胞治療和提高膀胱癌化療敏感性提供科學(xué)依據(jù)和新思路。

胞二磷膽堿又名胞苷-5’-二磷酸膽堿（Cytidine–5’–diphosphate choline, CDP-C，CDP膽堿），為物體內(nèi)重要的生化物質(zhì)。它是磷脂代謝的重要前體,為卵磷脂生物合成必需的輔酶。大量研究證明,CDP-C具有以下效應(yīng)：（1）促進(jìn)生物代謝,尤其是磷脂的生物合成反應(yīng)；（2）促進(jìn)心血管功能,增加腦的血流量；（3）增強(qiáng)膽堿能,賦活中樞神經(jīng)系統(tǒng)的功能,改善意識(shí)狀態(tài)；（4）增強(qiáng)多巴胺能,抑制錐體外系,賦活錐體系；（5）恢復(fù)損傷組織細(xì)胞膜的結(jié)構(gòu)和功能,防止水腫和繼發(fā)性病變。之外,CDP-膽堿由于具有焦磷酸鍵,對(duì)于那些參與電子傳遞過(guò)程的高能分子合成尤為重要。 本項(xiàng)目利用靜息酵母細(xì)胞中較強(qiáng)的糖酵解能力及較高的磷酸膽堿轉(zhuǎn)移酶的活力。通過(guò)葡萄糖酵解產(chǎn)生的生物能，經(jīng)ATP轉(zhuǎn)移到胞苷酸，形成胞苷三磷酸，再在磷酸膽堿轉(zhuǎn)移酶的作用下，最后得到胞二磷膽堿。 目前胞二磷膽堿產(chǎn)品國(guó)內(nèi)外供不應(yīng)求，而且隨著主要原料胞苷酸的成本下降，產(chǎn)品利潤(rùn)豐厚。

研發(fā)階段/n呼吸道合胞病毒（RSV）是引起嬰幼兒肺炎的首要病因，福爾馬林滅活疫苗產(chǎn)生低中和活性抗體以及偏向Th2型免疫應(yīng)答，反而引起“疫苗依賴的感染增強(qiáng)”，因此，國(guó)內(nèi)外均無(wú)疫苗上市。本發(fā)明采用抗原抗體免疫復(fù)合物的新思路，提供了一種RSV抗原蛋白F與抗體恒定區(qū)Fc的融合蛋白(F-Fc)的制備方法，及其作為RSV亞單位疫苗的應(yīng)用。融合蛋白經(jīng)粘膜途徑（滴鼻）免疫，使用安全方便，并可在呼吸道誘導(dǎo)強(qiáng)的體液免疫和偏向Th1型細(xì)胞免疫。目前尚無(wú)疫苗上市，疾病多發(fā)于嬰幼兒，市場(chǎng)前景巨大

闡明LNMAT1通過(guò)誘導(dǎo)CCL2募集TAMs促進(jìn)膀胱癌淋巴轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵分子機(jī)制，對(duì)于在膀胱癌淋巴轉(zhuǎn)移中潛在治療靶點(diǎn)的臨床干預(yù)具有重要意義。 鑒定了調(diào)控膀胱癌腫瘤微環(huán)境相關(guān)的長(zhǎng)鏈非編碼RNA LNMAT1。LNMAT1能夠促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌趨化因子CCL2，進(jìn)而募集TAMs到膀胱癌腫瘤微環(huán)境中。被“引誘”而來(lái)的TAMs能夠分泌參與膀胱癌淋巴管生成過(guò)程的VEGF-C，幫助腫瘤細(xì)胞發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移。由此可見(jiàn)，如果能介導(dǎo)到腫瘤微環(huán)境這片“土壤”，干預(yù)膀胱癌“幫兇”LNMAT1的表達(dá)，將能改變“種子”的生存情況，對(duì)抑制膀胱癌的進(jìn)展、改善患者的生存預(yù)后發(fā)揮重要價(jià)值。林天歆教授團(tuán)隊(duì)首次闡明LNMAT1介導(dǎo)腫瘤微環(huán)境的重要作用及通過(guò)與趨化因子CCL2協(xié)同調(diào)控TAMs的分子機(jī)理，對(duì)認(rèn)識(shí)膀胱癌淋巴轉(zhuǎn)移的發(fā)生發(fā)展的機(jī)制有重要意義。