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1. 痛點問題 蛋白質藥物在各類重大疾病的治療中越來越重要。然而，大多數蛋白質藥物由于其快速的腎清除和穩定性差，因而循環半衰期很短，需要頻繁地以高劑量給藥，導致較低的治療效果和嚴重的副作用。目前最常用的提高半衰期的方法包括：PEG化、HSA融合、Fc融合等，其中PEG化會產生非均相的位點異構體混合物難以分離和純化，產率低、生產成本高、生物活性顯著降低。HSA融合需要在真核表達系統中生產，產率低、成本高，同時會顯著降低藥用蛋白的生物活性的問題。Fc融合蛋白存在免疫原性和糖基化的問題。同時，傳統的蛋白藥物純化方法成本高昂，不僅需要特殊設備，須對固相基質進行定制，難以放大到工業規模且純化效率低。 2. 解決方案 本項成果針對當前長效蛋白質藥物領域的行業痛點，提出了獨特的緩釋長效蛋白新藥的一站式解決方案，其分為兩項具有自主知識產權的平臺化技術，分別是ELP融合長效蛋白修飾技術和可逆循環相變ELP融合蛋白緩釋技術，能夠更好地降低生產成本，提高藥物療效，加強質量控制，提升技術的普適性。

近日，上海交通大學生命科學技術學院、微生物代謝國家重點實驗室董濤團隊發現細菌Ⅵ型分泌系統（T6SS）可以分泌一種新型的具有分子內伴侶的核酸酶毒素，并揭示了該毒素蛋白的分泌和自剪切機制。相關研究成果以“Intramolecular chaperone-mediated secretion of an Rhs effector toxin by a type VI secretion system”為題發表于Nature Communications雜志上。上海交通大學博士研究生裴同同、李浩和碩士研究生梁小夜為共同第一作者，董濤研究員為通訊作者，該文作者還包括謝志平研究員、于明特別研究員、林雙君教授和許平教授等。本文是董濤團隊自2019年11月在PNAS和2020年2月在Nature Microbiology上發表的研究結果的延續和擴展，深化了領域對效應蛋白的分泌機制和功能的研究，并為下一步對T6SS進行合成生物學工具化改造和應用有重要的推動作用。 微生物廣泛存在于自然環境中或寄主體內，相應也進化出了多種與其他物種競爭的策略。Ⅵ型蛋白分泌系統（T6SS）是大多數革蘭氏陰性致病菌與環境中其他微生物競爭及感染宿主的重要“武器”。T6SS 能夠通過直接接觸將具有抗菌活性或細胞毒性的效應蛋白注射到受體細胞內。T6SS效應蛋白往往具有不同的大小、結構和功能特性，因此對其分泌機制的解析一直是領域內的熱點和難點。 本研究在致病性氣單胞菌Aeromonas dhakensis中發現了首個能夠自我剪切的T6SS效應蛋白TseI。通過多種生化和遺傳突變實驗，作者發現TseI表達時能夠自剪切為三個片段（N、 Rhs 和 C）。C端是一個核酸酶毒素，而N端和 Rhs在剪切后能夠作為伴侶蛋白與C端毒素非共價結合。在N端和Rhs的輔助作用下，C端毒素能夠通過T6SS分泌到受體細菌內至其死亡。此外，該研究還在包括銅綠假單胞菌、丁香假單胞菌和副溶血弧菌等多種病原微生物中發現了具有類似特性的T6SS效應蛋白。因此，作者將TseI及其同源蛋白定義為一類新型的含分子內伴侶的自剪切效應蛋白。 A：純化后的 TseI 顯示蛋白剪切為三段； B：TseI同源蛋白的序列對比顯示保守氨基酸序列和N/C端自剪切位點； C：TseI同源蛋白在致病菌中的分布；D：分子內伴侶介導的TseI分泌模型。 該研究獲國家重點研發項目(2018YFA0901200)和國家自然科學基金委(31770082)等項目的支持。

膠原蛋白是人體含量最多的蛋白質，主要存在于人體的血管、皮膚、跟腱、韌帶、軟骨和骨組織中。膠原中含有 21 種氨基酸，主要為甘氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸組成。氨基酸或成多肽鏈，三個多肽鏈形成三螺旋結構，進而形成膠原纖維。 江南大學藥學院藥劑學與藥劑材料學研究室，致力于研究高純度及無免疫原的膠原蛋白的提取方法，并開發其在醫藥和醫美產品中的應用。本團隊長期與無錫貝迪生物科技股份有限公司產學研合作，已將科研成果轉化為三類產品，分別為膠原貼敷料，醫用膠原復配型凝膠敷料以及醫用膠原蛋白海綿，并都獲得了醫療器械注冊證編號。雙方于 2017 年 5 月起在江南大學協同創新中心成立聯合研發實驗室，著手膠原蛋白類相關醫療器械的開發。

利用結構生物學和生物信息學手段設計融合蛋白的構建方式，通過生物制備獲得融合蛋白，結合生物反應器工程技術和生物過程智能控制技術，建立大規模制備融合蛋白的工藝，實現長效藥物蛋白的生產和臨床應用。其中長效多肽/蛋白類藥物的發酵水平達 1g/L,純化得率達 20%,體內半衰期較第一代基因工程藥物提高 30 倍以上。 

谷氨酸棒桿菌(Corynebacterium glutamicum)被廣泛用于食品工業生產，是一種安全性很高的工業菌株；具有包括 Sec 和 Tat 分泌途徑在內完善的蛋白分泌系統；沒有類似于大腸桿菌(E. coli)所帶來的內毒素和宿主細胞蛋白污染等問題。這些顯著優點使它成為一種有吸引力的外源蛋白表達生產用的底盤細胞。目前國內生物醫藥領域主要依賴于 E.coli 表達體系生產醫藥蛋白，原創性外源蛋白表達體系的缺失，在知識產權方面將制約到我國生物醫藥產業的發展。該項成果有望為我國生物醫藥產業提供一個具有自主知識 產權的谷氨酸棒桿菌安全高效外源蛋白表達體系。

日前，清華大學生命學院葛亮課題組在《細胞》（Cell）期刊上在線發表題為“蛋白跨膜轉運調節非經典蛋白分泌”（A translocation pathway for vesicle-mediated unconventional protein secretion）的研究論文，首次報道了非經典分泌過程中的蛋白跨膜轉位機制。 蛋白質的分泌是細胞間信息傳遞的重要方式。分泌蛋白通常具有N端信號肽序列以指導新生多肽鏈進入內質網（endoplasmic reticulum，ER）被加工、修飾，之后被運輸到高爾基體(Golgi apparatus)經過進一步的加工，最終抵達細胞質膜并被釋放到細胞外，這一過程被稱為經典分泌途徑。近年來的研究發現，許多分泌蛋白不具有典型的信號肽序列，其分泌不依賴于ER-Golgi途徑，這類分泌途徑被稱為非經典分泌（unconventional protein secretion, UPS）途徑。直接跨質膜轉位（I型）與細胞內囊泡結構介導的分泌（III型）是最主要的兩種UPS途徑。III型UPS中，蛋白首先進入一個囊泡載體（例如autophagosome, endosome等），然后通過膜泡運輸系統被運送到細胞外。由于這類蛋白缺少信號肽，一個需要解決的關鍵問題就是這類UPS蛋白是如何進入囊泡載體中的。  圖1. TMED10介導的蛋白質非經典分泌途徑工作模型 在這項研究中，研究人員鑒定出一個膜蛋白TMED10可能形成一個蛋白通道介導UPS蛋白進入囊泡結構。細胞實驗發現，TMED10能夠調控大量非經典分泌蛋白的分泌，包括炎癥因子IL-1家族成員，galectin1和galectin3，以及小分子伴侶蛋白HSP5B。CLP誘導的敗血性休克（Cecal Ligation and Puncture (CLP)-induced septic shock）小鼠模型中，TMED10髓系敲除的小鼠分泌更少的IL-1β, 進而導致更低的炎癥反應與更高的存活率。進一步的研究發現，TMED10的C末端區域與分泌蛋白的一個motif的相互作用對蛋白的選擇性轉運與分泌非常重要。體外脂質體實驗證明，TMED10直接介導UPS蛋白進入脂質體，并且這一過程依賴于蛋白質的去折疊。在細胞中，TMED10定位于ERGIC（ER-Golgi intermediate compartment）并且能夠指導分泌蛋白進入這一膜性細胞器中。此外，研究還發現貨物蛋白與TMED10的結合會誘導TMED10寡聚化形成蛋白通道從而介導蛋白的轉位。基于這些實驗數據與之前的研究成果(Zhang et al., 2015)，作者提出如圖所示的TMED10介導的蛋白質非經典分泌途徑（TMED10-channeled UPS , THU)工作模型（圖1）。UPS蛋白在胞質分子伴侶HSP90A的幫助下去折疊并被運送到ERGIC，結合TMED10誘導其發生寡聚化形成蛋白通道，在腔內分子伴侶HSP90B1的幫助下轉位進入ERGIC，之后可能通過ERGIC形成運輸小泡，直接運送到細胞質膜，或進入分泌型自噬體或分泌型自噬溶酶體/MVB，分泌型自噬體又可以直接和質膜融合或首先與溶酶體融合，最終將蛋白釋放到細胞外。 生命學院研究員葛亮為本文的通訊作者，實驗室張敏老師與生命學院博士生劉磊為本文共同第一作者。本研究受到基金委和科技部的經費資助。 文章鏈接： https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.03.031

XM-705E蛋白尿模型（高血壓腎臟疾病模型） ? XM-705E蛋白尿模型（高血壓腎臟疾病模型）放大300倍，由2個腎小體構成，第一個顯示了健康的腎小球解剖，第二個顯示了腎小球病變，由于高血壓傳入小動脈血管硬化、血管口徑的變化，從而增加內皮細胞和血漿蛋白在尿液。 尺寸：放大300倍，20×15×6cm 材質：PVC材料

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該研究鑒定到一個新的小麥條銹菌富含甘氨酸/絲氨酸效應子PstGSRE4，揭示其通過靶向小麥抗病相關蛋白銅鋅超氧化物歧化酶TaCZSOD2抑制植物免疫的分子機理。

成果獲國家發明專利授權，具有自主知識產權。該發明涉及一種具有抗衰老、免疫調節功能的保健食品的新用途及其制備方法。它是以雄蠶蛾、肉蓯蓉、枸杞為原料，經回流、噴霧干燥等技術制得膠囊。具有配方獨特、有效組分提取率高、功能顯著、無明顯毒副作用、服用劑量小、吸收迅速等創新性和先進性；是集抗衰老、免疫調節功能于一身的強身健體、可長期食用的功能性保健食品。適宜制成膠囊和沖劑服用。