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2020年3月5日，東北師范大學(xué)在bioRxiv上上傳了一篇Strong evolutionary convergence of receptor-binding protein spike between COVID-19 and SARS-related coronaviruses的研究，該研究發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2和SARS-CoV存在遠(yuǎn)緣關(guān)系，但兩者都能夠通過(guò)同一受體ACE2感染人類宿主，并引起相似的臨床和病理特征，表明S蛋白可能存在趨同進(jìn)化。然而，其趨同的分子基礎(chǔ)仍不得而知。本研究中使用最近開發(fā)的分子植物生態(tài)學(xué)方法來(lái)研究趨同的分子基礎(chǔ)。分析表明，S蛋白在SARS-CoV-2和SARS-CoV相關(guān)分支沿線經(jīng)歷了大量有意義的達(dá)爾文選擇。進(jìn)一步研究顯示，SARS-CoV-2和SARSr-CoV類之間S蛋白的受體結(jié)合域（RBD）中趨同進(jìn)化的氨基酸位點(diǎn)比例異常高，導(dǎo)致RBD序列在系統(tǒng)發(fā)生上的聯(lián)合。除了S蛋白，作者還發(fā)現(xiàn)其伙伴蛋白ORF3a的趨同進(jìn)化。結(jié)果表明，SARS-CoV-2與SARSr-CoV之間具有很強(qiáng)的適應(yīng)性趨同進(jìn)化，可能促進(jìn)它們對(duì)類似或相同受體的適應(yīng)性。最后，作者指出，許多觀察到的蝙蝠SARS-like-CoVs與SARS-CoV-2和SARS-CoV的S蛋白的RBD序列存在趨同進(jìn)化，可能預(yù)先適應(yīng)人類宿主受體ACE2，因此將是潛在的新的冠狀病毒來(lái)源。

2020年3月3日，浙江大學(xué)在bioRxiv 預(yù)印本平臺(tái)上傳了題為Multi-epitopevaccine design using an immunoinformaticsapproach for 2019 novelcoronavirus in China (SARS-CoV-2)的研究成果。該研究基于可用病毒基因組數(shù)據(jù)進(jìn)行計(jì)算機(jī)模擬，以鑒定B細(xì)胞抗原決定簇和人白細(xì)胞抗原HLA限制性T細(xì)胞抗原決定簇。在鑒定出的61個(gè)B細(xì)胞表位中19個(gè)具有較高潛在的免疫原性，可用于疫苗設(shè)計(jì)。預(yù)測(cè)有499個(gè)T細(xì)胞表位和中國(guó)人群中34個(gè)較普遍的HLA等位基因具有親和力。點(diǎn)擊查看原文

2020年3月8日，福建師范大學(xué)在bioRxiv上上傳了一篇題為 Cryo-electron microscopy structure of the SADS-CoV spike glycoprotein provides insights into an evolution of unique coronavirus spike proteins 的研究，識(shí)別了SARS-CoV-2的S蛋白的低溫-EM的融合前結(jié)構(gòu)，分辨率為3.55埃。

2020年2月12日，武漢大學(xué)張?jiān)洌顭樇氨本┐髮W(xué)楊慧霞共同通訊在國(guó)際頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊Lancet 在線發(fā)表題為“Clinical characteristics and intrauterine vertical transmission potential of COVID-19 infection in nine pregnant women: a retrospective review of medical records”的研究成果，該研究成果回顧性分析了9名孕婦在實(shí)驗(yàn)室確認(rèn)的COVID-19肺炎（即，孕婦咽拭子樣本中檢出的嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2 [SARS-CoV-2]為陽(yáng)性）的臨床記錄，實(shí)驗(yàn)室結(jié)果和胸部CT掃描 ），于2020年1月20日至1月31日在武漢大學(xué)中南醫(yī)院收治。通過(guò)檢測(cè)羊水，臍帶血中SARS-CoV-2的存在來(lái)評(píng)估宮內(nèi)垂直傳播的證據(jù)。 該研究表明在孕婦中COVID-19肺炎的臨床特征與發(fā)生COVID-19肺炎的非妊娠成年患者的報(bào)道相似。從這一小組病例中發(fā)現(xiàn)的研究結(jié)果表明，目前尚無(wú)證據(jù)表明妊娠晚期發(fā)生COVID-19肺炎的婦女由垂直傳播引起的宮內(nèi)感染。

2020年3月5日，浙江大學(xué)、中山大學(xué)和圣路易斯大學(xué)合作，在medRxiv上上傳了題為Genomic variations of SARS-CoV-2 suggest multiple outbreak sources of transmission 的研究成果成果，共分析了169個(gè)SARS-CoV-2基因組，發(fā)現(xiàn)根據(jù)突變位點(diǎn)（以MN938384.1為基準(zhǔn)點(diǎn)的8750,、28112和 29063三個(gè)位點(diǎn)）主要可以分為兩個(gè)類型，I型和II型。在29063位點(diǎn)的基礎(chǔ)上，I型可以進(jìn)一步分為IA 型和 IB 型。遺傳學(xué)分析表明，IA型最可能是祖先型，II型可能由I型進(jìn)化而來(lái)，在感染中占主導(dǎo)地位。結(jié)果表明，II型可能是SARS-CoV-2在武漢華南市場(chǎng)疫情的源頭，而I型引起的疫情應(yīng)該發(fā)生在其他地方，因?yàn)榛颊吲c市場(chǎng)沒(méi)有直接聯(lián)系。此外，通過(guò)分析三個(gè)基因組位點(diǎn)，區(qū)分I型和II型毒株，作者發(fā)現(xiàn)三個(gè)位點(diǎn)中的兩個(gè)位點(diǎn)的同義變化比I型毒株具有更高的蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化效率，這或許可以解釋為什么II型占主導(dǎo)地位，這意味著II型比I型更具傳染性（可傳播）。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)目前的流行病預(yù)防和控制可能很有價(jià)值。點(diǎn)擊查看原文

2020年3月17，復(fù)旦大學(xué)趙冰、張榮、林鑫華，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究所梁俊波合作在生物預(yù)印本平臺(tái)bioRxiv上發(fā)表研究成果“Recapitulation of SARS-CoV-2 Infection and Cholangiocyte Damage with Human Liver Organoids”，建立了人源類器官的SARS-COV-2感染模型，確定SARS-COV-2可以感染膽管細(xì)胞，并下調(diào)膽管組織中細(xì)胞緊密連接及膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)相關(guān)基因的表達(dá)，為新冠病毒細(xì)胞嗜性、致病機(jī)制研究和后續(xù)藥物研發(fā)提供重要工具，并提示膽管功能紊亂可能是部分新型冠狀病毒感染者肝臟損傷的誘因。在本項(xiàng)研究中，研究者應(yīng)用人源肝臟類器官建立SARS-CoV-2感染模型，并研究其感染和損傷膽管組織的機(jī)制。人源類器官是由人體組織體外3D培養(yǎng)產(chǎn)生的，結(jié)構(gòu)功能與體內(nèi)組織器官高度相似的微型器官，可于體外模擬體內(nèi)生理病理過(guò)程中的組織細(xì)胞行為。 研究者從臨床肝臟手術(shù)中分離獲取人膽管細(xì)胞，培育出可穩(wěn)定傳代的肝臟膽管類器官，應(yīng)用單細(xì)胞RNA測(cè)序(scRNA-seq)對(duì)類器官中膽管細(xì)胞進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期培養(yǎng)的肝臟膽管類器官保存了ACE2+的膽管細(xì)胞類群，而此細(xì)胞類群在小鼠肝臟膽管類器官中并未發(fā)現(xiàn)。提示人肝臟膽管類器官可以模擬ACE2介導(dǎo)的SARS-CoV-2感染。接下來(lái)，研究者檢測(cè)了類器官對(duì)SARS-CoV-2的易感性。研究者從上海一位COVID-19患者中分離并純化了SARS-CoV-2病毒，接種感染來(lái)不同個(gè)體的膽管類器官。感染24小時(shí)后對(duì)類器官進(jìn)行免疫熒光染色發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2的核衣殼蛋白（N protein）在部分類器官膽管細(xì)胞中呈陽(yáng)性，而未感染對(duì)照組無(wú)信號(hào)，顯示病毒已經(jīng)成功侵染并復(fù)制，受感染的膽管細(xì)胞還會(huì)經(jīng)膜融合形成合胞體。對(duì)SARS-CoV-2基因組RNA的qRT-PCR分析顯示，在感染后24小時(shí)類器官內(nèi)的病毒載量顯著增加。這些數(shù)據(jù)表明，人膽管上皮細(xì)胞是SARS-CoV-2的易感宿主，并可支持病毒的活躍復(fù)制，人源類器官可作為研究病毒嗜性和致病機(jī)制的工具。感染48小時(shí)后，類器官內(nèi)的病毒載量明顯下降，提示SARS-CoV-2感染可能導(dǎo)致宿主細(xì)胞死亡或抗病毒反應(yīng)的激活。研究者進(jìn)而關(guān)注和檢測(cè)了病毒感染對(duì)類器官整體行為特性的影響。在體內(nèi)穩(wěn)態(tài)條件下，膽管的主要功能是將肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞分泌的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)到膽管腔內(nèi)排出。膽管細(xì)胞之間的緊密連接維持了膽管上皮的屏障功能，對(duì)膽汁酸的收集和排泄至關(guān)重要。研究者發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染降低了類器官中Claudin1的表達(dá)，提示膽管細(xì)胞的屏障功能可能被破壞。更重要的是，兩個(gè)主要的膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，頂端鈉離子/膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)體(ASBT)和囊性纖維化跨膜電導(dǎo)調(diào)節(jié)(CFTR)的表達(dá)在SARS-CoV-2感染后顯著下調(diào)。這些數(shù)據(jù)支持SARS-CoV-2感染可以通過(guò)下調(diào)膽管細(xì)胞中緊密連接形成和膽汁酸運(yùn)輸關(guān)鍵基因的表達(dá)水平，損傷膽管組織屏障和膽汁酸運(yùn)輸功能。提出COVID-19患者肝內(nèi)病毒感染誘發(fā)膽管功能紊亂和膽汁積淤，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟損傷的可能性。新型冠狀病毒（SARS-COV-2）感染和損傷肝臟中膽管上皮細(xì)胞

2020年3月14日，空軍軍醫(yī)大學(xué)陳志南，朱平及邊惠潔共同通訊在預(yù)印版平臺(tái)bioRxiv 在線發(fā)表未經(jīng)同行評(píng)審的題為“SARS-CoV-2 invades host cells via a novel route: CD147-spike protein”的研究成果，該研究發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2通過(guò)CD147的新途徑侵入宿主細(xì)胞：S蛋白與宿主細(xì)胞上的受體CD147結(jié)合，從而介導(dǎo)病毒入侵。因此，針對(duì)侵襲SARS-CoV-2宿主細(xì)胞的新途徑CD147-S蛋白的發(fā)現(xiàn)為特定抗病毒藥物的開發(fā)提供了關(guān)鍵目標(biāo)。   首先，體外抗病毒試驗(yàn)表明，抗CD147人源化抗體Meplazumab可顯著抑制病毒入侵宿主細(xì)胞，EC50為24.86μg/ mL，IC50為15.16μg/ mL；其次，該研究ELISA也證實(shí)了這兩種蛋白的結(jié)合；最后，通過(guò)免疫電子顯微鏡觀察到SARS-CoV-2感染的Vero E6細(xì)胞中CD147和S蛋白的定位。因此，針對(duì)侵襲SARS-CoV-2宿主細(xì)胞的新途徑CD147-S蛋白的發(fā)現(xiàn)為特定抗病毒藥物的開發(fā)提供了關(guān)鍵目標(biāo)。

2020年3月5日，蘇州大學(xué)在preprints網(wǎng)站上上傳了一篇題為 Susceptibility Analysis of COVID-19 in Smokers Based on ACE2的研究，在公共數(shù)據(jù)庫(kù)下載了三個(gè)數(shù)據(jù)集（GSE994、GSE17913和GSE18344）。利用相關(guān)性和分析對(duì)ACE2的功能進(jìn)行評(píng)價(jià)。同時(shí)，分析了ACE2在三個(gè)數(shù)據(jù)集的不同組中的不同表達(dá)。結(jié)果表明，與ACE2相關(guān)的基因在病毒感染過(guò)程和免疫反應(yīng)等重要生物過(guò)程中富集，且ACE2高表達(dá)于吸煙者的肺內(nèi)氣道（GSE994）和口腔上皮細(xì)胞（GSE17913），非吸煙者則表達(dá)不高。在小鼠肺組織中觀察到吸煙和ACE2表達(dá)之間呈明顯的劑量和時(shí)間依賴關(guān)系，并且長(zhǎng)時(shí)間不吸煙可顯著減少ACE2表達(dá)。該研究通過(guò)分析人和大鼠的ACE2表達(dá)情況，暗示吸煙可誘導(dǎo)呼吸道中ACE2增加，表明吸煙者可能對(duì)SARS-CoV-2的易感性較高。

2020年3月8日，安徽師范大學(xué)在bioRxiv上上傳了一篇題為Genome-widedata inferring the evolution and population demography of the novel pneumonia coronavirus (SARS-CoV-2) 的研究分析，作者使用10個(gè)新測(cè)序的SARS-CoV-2基因組，并結(jié)合GISAID數(shù)據(jù)庫(kù)中的136個(gè)基因組，通過(guò)不同的分析方法（如EBSP、錯(cuò)配和中性檢測(cè)等）研究前三個(gè)月數(shù)據(jù)的遺傳變異和統(tǒng)計(jì)。 結(jié)果顯示80個(gè)單倍型共有183個(gè)突變位點(diǎn)，包括27個(gè)簡(jiǎn)約性信息位點(diǎn)和156個(gè)單一位點(diǎn)。對(duì)遺傳多樣性的滑動(dòng)窗口分析表明，SARS-CoV-2基因組豐度的變化有一定范圍，這可以解釋目前這種病毒的廣泛和高適應(yīng)性。遺傳學(xué)分析不支持穿山甲是中間宿主。在最初的單倍型（H14）中，一個(gè)患者樣本居住在華南海鮮市場(chǎng)附近（約2公里），這表明患者有無(wú)意識(shí)接觸該市場(chǎng)史的可能性很高。然而，基于這個(gè)線索，也無(wú)法準(zhǔn)確斷定這個(gè)市場(chǎng)是否是SARS-CoV-2的起源中心。此外，從這個(gè)市場(chǎng)收集的16個(gè)基因組，包含10個(gè)單倍型，表明市場(chǎng)在短期內(nèi)出現(xiàn)循環(huán)感染，這可能導(dǎo)致武漢和其他地區(qū)爆發(fā)SARS-CoV-2。EBSP結(jié)果顯示，第一個(gè)估計(jì)的擴(kuò)展日期從2019年12月7日開始，這表明SARS-CoV-2的傳染可能在11月中下旬開始。

該研究揭示新型冠狀病毒（2019-nCoV）的基因組序列與SARS-CoV的差異很大，可以被認(rèn)為是一種新型的人類感染性乙型冠狀病毒。不過(guò)該病毒的原始宿主與SARS-CoV相同，都是蝙蝠。研究發(fā)現(xiàn)新型冠狀病毒進(jìn)入人類細(xì)胞所使用的分子“通道”，即人類的受體，可能也與SARS病毒相同，都是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）。 山東大學(xué)該研究在取自患者的全部10份基因樣本中均發(fā)現(xiàn)了2019-nCoV，包括8個(gè)完整基因組和2個(gè)部分基因組。各樣本的基因序列幾乎完全相同（超過(guò)99.98%的基因序列相同），這表明該病毒是最近才侵染人類。