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帕金森病是一種是老年人群中常見(jiàn)的慢性、進(jìn)行性、運(yùn)動(dòng)障礙性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病。帕金森病主要是由于大腦中缺乏多巴胺引起的．左旋多巴(Levodopa，L-dopa)為目前治療帕金森病的主要藥物．多巴胺不能夠通過(guò)血腦屏障到達(dá)大腦治療帕金森病，而 L-dopa 能夠通過(guò)血腦屏障，到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并在體內(nèi)脫羧酶的作用下轉(zhuǎn)變?yōu)槎喟桶罚瑥亩委熍两鹕。Ｒ?jiàn)的治療帕金森病的藥物多為 L-dopa 及其與其他藥物的復(fù)合物，如美多芭、息寧等。在全球 500 強(qiáng)暢銷(xiāo)藥物市場(chǎng)中，抗帕金森治療市場(chǎng)超過(guò) 20 億美元。來(lái)源于大腸桿菌的 4-羥基苯乙酸-3-羥化酶（ p-hydroxyphenylacetate3-hydroxylase ，PHAH) 具有較寬的底物范圍，可以將 L-酪氨酸轉(zhuǎn)化為 L-dopa，反應(yīng)單向進(jìn)行，產(chǎn)物均為 L 型，且該酶不會(huì)進(jìn)一步氧化 L-dopa。但由于 L-酪氨酸并不是 PHAH 的最適底物，該方法催化生成 L-dopa 反應(yīng)速率慢，到目前文獻(xiàn)報(bào)道的最高產(chǎn)率為 12.5g/L，并不能實(shí)際生產(chǎn)應(yīng)用。前期本實(shí)驗(yàn)室通過(guò)對(duì)大腸桿菌芳香族氨基酸代謝途徑進(jìn)行改造，已獲得從葡萄糖發(fā)酵生成 L-酪氨酸高產(chǎn)大腸桿菌菌株，發(fā)酵水平僅次于美國(guó)麻省理工學(xué)院與美國(guó)杜邦合作文獻(xiàn)報(bào)道的 L-酪氨酸發(fā)酵水平.本課題對(duì) 4-羥基苯乙酸-3-羥化酶進(jìn)行突變改造，獲得了一催化反應(yīng)速度大幅提升的突變體。在 L-酪氨酸的代謝途徑的基礎(chǔ)上，含 4-羥基苯乙酸-3-羥化酶突變體的大腸桿菌培養(yǎng) 38 小時(shí)轉(zhuǎn)化生成左旋多巴產(chǎn)率即可達(dá) 50g/L 以上，且培養(yǎng)發(fā)酵簡(jiǎn)單易行為世界上首個(gè)采用此法可實(shí)現(xiàn)大規(guī)模工業(yè)應(yīng)用的左旋多巴生產(chǎn)路線。目前左旋多巴市場(chǎng)價(jià)格約為50 萬(wàn)/噸，此法生產(chǎn)成本遠(yuǎn)低于左旋多巴市場(chǎng)價(jià)格。

化學(xué)名稱(chēng)：4- 氨基二苯胺CAS 注冊(cè)號(hào)：101-54-2產(chǎn)品規(guī)格： 外觀 灰色至紫褐色液體或固體 純度 (GC), % ≥ 99.0 熔點(diǎn) ( 初熔 ),° C ≥ 70.0 結(jié)晶點(diǎn) ,° C ≥ 71.5 加熱減量 (65-70° C ),% ≤ 0.20 灰分 ,% ≤ 0.12 ◆  用途：      -4-ADPA用于生產(chǎn)對(duì)苯二胺類(lèi)橡膠防老劑4010NA、4020等。 ◆  包裝條件：200kg/鐵桶 

本發(fā)明公開(kāi)了一種rTRAIL突變體，其氨基酸序列如SEQ?ID?No.1所示。本發(fā)明還公開(kāi)了所述rTRAIL突變體的編碼基因及含有該編碼基因的表達(dá)單元、重組載體或表達(dá)系統(tǒng)。本發(fā)明還公開(kāi)了一種rTRAIL突變體-vcMMAE偶聯(lián)物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明偶聯(lián)物具有rTRAIL突變體和MMAE兩者的生物學(xué)功能，通過(guò)rTRAIL突變體與腫瘤細(xì)胞表面的死亡受體特異結(jié)合，將MMAE定向轉(zhuǎn)運(yùn)到腫瘤細(xì)胞，并在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放發(fā)揮作用，既可殺傷對(duì)TRAIL敏感性低甚至抵抗的腫瘤細(xì)胞，也減少M(fèi)MAE單獨(dú)給藥產(chǎn)生的毒副作用。

【發(fā) 明 人】彭國(guó)平；鄭云楓；李紅陽(yáng) 【摘要】 本發(fā)明公開(kāi)了一種納米粒徑分析儀用于內(nèi)毒素檢測(cè)的方法，屬于細(xì)菌內(nèi)毒素檢測(cè)領(lǐng)域。該方法依據(jù)內(nèi)毒素在水溶液中可團(tuán)聚成納米膠粒的特征，先制備至少三個(gè)稀釋濃度的系列內(nèi)毒素標(biāo)準(zhǔn)溶液，采用納米粒徑分析儀對(duì)這些標(biāo)準(zhǔn)溶液進(jìn)行粒徑檢測(cè)，然后對(duì)檢測(cè)所得的粒徑數(shù)據(jù)與相應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)溶液的濃度作回歸分析，建立出標(biāo)準(zhǔn)曲線，最后根據(jù)該標(biāo)準(zhǔn)曲線以及待測(cè)樣品中的內(nèi)毒素粒徑計(jì)算出樣品的內(nèi)毒素含量。本發(fā)明檢測(cè)速度快，不消耗檢測(cè)試劑，檢測(cè)成本低，可靠性高。

項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：唐杰，清華大學(xué)計(jì)算機(jī)系WeBank講席教授、大模型研究中心主任，國(guó)家級(jí)人才，ACM/AAAI/IEEE Fellow。研究興趣包括人工智能、知識(shí)圖譜、數(shù)據(jù)挖掘、社交網(wǎng)絡(luò)、大語(yǔ)言模型等。曾獲ACM SIGKDD Test-of-Time Award（十年最佳論文）、IEEE ICDM研究貢獻(xiàn)獎(jiǎng)、國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。 運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)：2019年，智譜AI成立，迅速形成以清華大學(xué)計(jì)算機(jī)系98級(jí)張鵬為CEO、高文院士弟子劉德兵為董事長(zhǎng)、清華創(chuàng)新領(lǐng)軍博士王紹蘭等為核心的運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)。 清華大學(xué)計(jì)算機(jī)系知識(shí)工程實(shí)驗(yàn)室李涓子、唐杰、許斌等人建立了完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的科技情報(bào)挖掘與智能服務(wù)平臺(tái)，申請(qǐng)專(zhuān)利40余項(xiàng)。2019年，通過(guò)科技成果轉(zhuǎn)化，北京智譜華章科技股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“智譜AI”）成立，致力于打造新一代認(rèn)知智能大模型，與學(xué)校合作研發(fā)了雙語(yǔ)千億級(jí)超大規(guī)模預(yù)訓(xùn)練模型GLM-130B，并基于此千億基座模型打造了對(duì)話模型ChatGLM，具有雙語(yǔ)、高精度、快速推理、可復(fù)現(xiàn)、跨平臺(tái)等核心優(yōu)勢(shì)，在此基礎(chǔ)上開(kāi)源單卡版模型ChatGLM-6B，全球下載量已超過(guò)1000萬(wàn)次。 2024年1月，新一代基座大模型GLM-4正式推出，整體性能相比上一代大幅提升，比肩世界先進(jìn)水平。它支持更長(zhǎng)上下文，具備更強(qiáng)多模態(tài)能力，推理速度更快，支持更高并發(fā)，大大降低推理成本。同時(shí)，GLM-4的智能體能力得到大幅提升，可根據(jù)用戶(hù)意圖，自動(dòng)理解、規(guī)劃指令以完成復(fù)雜任務(wù)。GLMs個(gè)性化智能體定制功能亦同時(shí)上線，用戶(hù)用簡(jiǎn)單提示詞指令即能創(chuàng)建屬于自己的GLM智能體，由此任何人都能實(shí)現(xiàn)大模型的便捷開(kāi)發(fā)。

一、項(xiàng)目簡(jiǎn)介T(mén)DC為白色粉末狀結(jié)晶，是一種重要的有機(jī)化合物。本項(xiàng)目是碳酸二甲酯（DMC）與2,4-二氨基甲苯（TDA）催化合成2,4-甲苯二氨基甲酸甲酯（TDC）, 本工藝所用原料毒性低、污染小，反應(yīng)條件溫和，并且只有副產(chǎn)物甲醇。該工藝過(guò)程既可以直接用于制備TDC作為殺蟲(chóng)、殺菌和解熱鎮(zhèn)痛的藥物，更主要的是由TDC制備TDI。二、市場(chǎng)需求與前景我國(guó)對(duì)甲苯二異氰酸酯（TDI）的需求很大，而且需求量呈逐年增長(zhǎng)的趨勢(shì)。主要依靠進(jìn)口。而國(guó)內(nèi)僅有的幾家生產(chǎn)廠家，均是引進(jìn)國(guó)外的光氣法生產(chǎn)技術(shù)，使用有毒的光氣、副產(chǎn)物氯化氫腐蝕設(shè)備且污染環(huán)境。新的TDI合成技術(shù)不僅可以頂替進(jìn)口、填補(bǔ)國(guó)內(nèi)空白，而且可以使我國(guó)在該領(lǐng)域處于世界先進(jìn)水平，形成具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的TDI生產(chǎn)技術(shù)。本項(xiàng)目在溫和反應(yīng)條件下DMC與TDA催化合成TDC，后續(xù)工藝使TDC分解即得到TDI。此工藝所用原料毒性低、污染小，反應(yīng)容易控制，只有副產(chǎn)物甲醇。甲醇又是氣相氧化羰基化生產(chǎn)DMC的原料。因此兩工藝相結(jié)合，可構(gòu)成“零排放”的綠色合成工藝路線。本項(xiàng)目對(duì)于環(huán)境保護(hù)和化工生產(chǎn)安全具有重要意義，TDI有非常好的市場(chǎng)前景，項(xiàng)目投產(chǎn)后可望獲得較高的經(jīng)濟(jì)效益。三、規(guī)模與投資年產(chǎn)500噸TDC，設(shè)備投資120萬(wàn)元。四、生產(chǎn)設(shè)備反應(yīng)釜、過(guò)濾機(jī)、蒸發(fā)器、干燥器、換熱器、精餾塔。五、效益分析本項(xiàng)目對(duì)于環(huán)境保護(hù)和化工生產(chǎn)安全具有重要意義，投產(chǎn)后可望獲得較高的經(jīng)濟(jì)效益。