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本發(fā)明公開了一種硫酸頭孢喹諾的肺靶向PLGA微球制劑及其制備方法。所述靶向微球制劑是以硫酸頭孢喹諾為原料藥，以PLGA為載體，按原料藥與載體的重量比為1：5~20制得，本發(fā)明還提供了靶向微球制劑的制備方法。本發(fā)明的有益效果是：所制備的微球包封率在60%以上，85%以上的微球粒徑分布在7~35um范圍內(nèi)，因此微球制劑可靶向富集到肺部，有效提高藥物的療效，降低藥物的毒副作用；同時可延長藥物在肺部的滯留時間，維持血藥濃度平穩(wěn)，起到長效的作用。

本項目為KIT ITD靶向的個性化胃腸道間質(zhì)瘤單克隆抗體藥物研究。本項目基于研究團隊的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究成果，獲得可以選擇性地抑制胃腸道間質(zhì)瘤靶點KIT的內(nèi)部重復(fù)串聯(lián)突變體（KIT ITD）的多個單克隆抗體，并在結(jié)構(gòu)、分子、細(xì)胞、整體動物四個層次評價單克隆抗體3G2的藥效和作用機制，從而確證GIST ITD突變體可以成為抗胃腸道間質(zhì)瘤的藥物靶標(biāo)，并有望以此開發(fā)出KIT ITD靶向的個性化治療胃腸道間質(zhì)瘤的“精準(zhǔn)藥物”。3G2是首個選擇性針對胃腸道間質(zhì)瘤的突變體的單克隆抗體。鑒于單克隆抗體藥物較小分子藥物易呈遞高選擇性、副反應(yīng)更少的藥理學(xué)特點，3G2抗體更易成為個性化治療胃腸道間質(zhì)瘤的藥物，它的發(fā)現(xiàn)順應(yīng)了當(dāng)前“精準(zhǔn)醫(yī)療”的大趨勢，可為GIST ITD患者提供“精準(zhǔn)”的治療手段。

微納機器人指的是尺度介于微納米級別，可以對微納空間進行精細(xì)操作的機器人。由于其具有靈活運動、精確靶向、藥物運輸?shù)饶芰Γ诩膊≡\斷治療、靶向遞送、無創(chuàng)手術(shù)等生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。然而現(xiàn)階段針對微納機器人的有關(guān)研究大多聚焦在體外，在體內(nèi)治療應(yīng)用的更多預(yù)期功能仍然具有極大的挑戰(zhàn)性。 浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院/轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院周民研究員團隊研制出一款微納機器人，通過以微藻作為活體支架，“穿上”磁性涂層外衣，靶向輸送至腫瘤組織，成功改善腫瘤乏氧微環(huán)境并有效實現(xiàn)磁共振/熒光/光聲三模態(tài)醫(yī)學(xué)影像導(dǎo)航下的腫瘤診斷與治療。 這項研究被刊登在材料領(lǐng)域著名期刊《先進功能材料》（Advanced Functional Materials），并被遴選為當(dāng)期封面。論文的第一作者是浙江大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究院交叉學(xué)科直博生鐘丹妮，論文通訊作者為周民研究員。 光合作用解決供氧不足 在腫瘤治療中，為何需要微納機器人靶向提供氧氣呢？ 這是因為腫瘤細(xì)胞在快速增殖中消耗了大量的氧氣，導(dǎo)致腫瘤組織內(nèi)部存在缺氧微環(huán)境，這成為眾多腫瘤治療方法出現(xiàn)耐受現(xiàn)象的重要原因之一。一般臨床腫瘤治療采用的放療和光動力治療中，患者通過高壓氧倉吸氧來解決腫瘤內(nèi)部氧氣不足的問題。但這種方法往往收效甚微，并不能達到靶向供氧到腫瘤部位，難以提高腫瘤治療效果。 螺旋藻，一種生活中常見的微藻，作為水生植物能夠通過光合作用產(chǎn)生氧氣。那么如何將該微藻送進腫瘤？課題組提出將超順磁性的四氧化三鐵納米顆粒通過浸涂工藝，均勻涂層至微藻表面。磁性工程化的微藻能夠在外部磁場控制下，能夠定向運動至腫瘤。 磁性工程化螺旋藻，在磁鐵控制下能定向移動 “研究的創(chuàng)新性在于無機和有機的微納體，選擇性把藥物輸送到腫瘤缺氧部位。”周民介紹，他們所研制的微納機器人是一種光合生物雜交體系統(tǒng)，這個系統(tǒng)既保持了微藻高效的產(chǎn)氧活性，還兼有四氧化三鐵納米顆粒的定向磁驅(qū)能力。 微納機器人通過光合作用提高腫瘤氧氣濃度 在具體治療中，通過體外交變磁場將微納機器人靶向運送并積累至腫瘤，通過體外光照，由光合作用原位產(chǎn)生氧氣來減輕腫瘤內(nèi)部乏氧程度，從而提高放射療法的效率。“在小鼠的原位乳腺癌模型中，經(jīng)增強的聯(lián)合治療展現(xiàn)了明顯的腫瘤生長抑制作用。” 增強放療/光動力協(xié)同治療抑制腫瘤生長并可降解 葉綠素一面照出腫瘤變化的鏡子 光合生物雜交微納泳體系統(tǒng)不僅對于放療具有積極作用，在經(jīng)過射線處理后釋放的葉綠素能作為光敏劑，進而產(chǎn)生具有細(xì)胞毒性的活性氧來殺死腫瘤細(xì)胞，實現(xiàn)協(xié)同光動力治療。“正常的光動力治療需要氧氣和活性氧才能順利開展，目前的微納機器人能夠很好地解決這兩個需求。” 此外，微藻中含有的大量葉綠素，也具有的天然熒光和光聲成像功能，可以無創(chuàng)性地監(jiān)測腫瘤治療情況和腫瘤微環(huán)境變化。“藥物遇到熒光，就能夠表達出來。葉綠素是一面鏡子能夠找出來它。” 基于葉綠素的治療及成像功能

針對腫瘤缺氧所致PD-1抗體不敏感，本項目利用白蛋白及ROS響應(yīng)鏈接子將PD-1抗體與富氧血紅蛋白（Hb）及ATO包裹成納米顆粒。 一、項目進展 創(chuàng)意計劃階段 二、負(fù)責(zé)人及成員 姓名 學(xué)院/所學(xué)專業(yè) 入學(xué)/畢業(yè)時間 張琰 第二臨床醫(yī)學(xué)院/臨床醫(yī)學(xué) 2019.9/2024.6 梁洛綺 第一臨床醫(yī)學(xué)院/臨床醫(yī)學(xué) 2018.9/2023.6 三、指導(dǎo)教師 姓名 學(xué)院/所學(xué)專業(yè) 職務(wù)/職稱 研究方向 侯鵬 第一臨床醫(yī)學(xué)院 副主任/教授 腫瘤生物學(xué) 楊琪 第一臨床醫(yī)學(xué)院 副主任/副教授 腫瘤生物學(xué) 四、項目簡介 目前，盡管晚期腫瘤免疫治療取得巨大突破，仍有大量患者對PD-1抗體不敏感。主要原因是實體腫瘤灌注不良，缺氧、酸化，抑制免疫。阿托伐醌（ATO）為線粒體Complex III抑制劑，能有效降低組織氧耗改善缺氧，但生物利用率低毒性大，應(yīng)用受限。針對腫瘤缺氧所致PD-1抗體不敏感，本項目利用白蛋白及ROS響應(yīng)鏈接子將PD-1抗體與富氧血紅蛋白（Hb）及ATO包裹成納米顆粒。研究結(jié)果證實該顆粒能腫瘤局部富集，鏈接子遇腫瘤微環(huán)境高含量ROS解離釋放Hb 、ATO及PD-1抗體，瘤細(xì)胞對ATO的利用提高，氧耗降低。此外，Hb氧遞送實現(xiàn)多途徑改善缺氧，顯著提高PD-1抗體療效，具有潛在醫(yī)學(xué)轉(zhuǎn)化價值。

本發(fā)明提供一種具有高效抗子宮內(nèi)膜異位癥的基因納米粒，該基因納米粒負(fù)載了小分子干擾RNA基因藥物，其納米粒材料由殼寡糖、聚乙烯亞胺和透明質(zhì)酸組成，其中殼寡糖與聚乙烯亞胺的比例為1:1，透明質(zhì)酸占總納米粒的比例為5?30%，所使用的基因藥物含磷摩爾數(shù)與納米粒含氮摩爾數(shù)的比例為0.1?16。本發(fā)明通過高分子納米材料、利用受體?配體特性，對靶標(biāo)位于細(xì)胞內(nèi)的基因藥物的包封，可增加內(nèi)異細(xì)胞對基因藥物的攝取，增加靶標(biāo)組織的轉(zhuǎn)染效率，增加內(nèi)異細(xì)胞對藥物的攝取，有利于減小藥物在正常組織或細(xì)胞的分布，降低藥物的毒副作用，有利于提高該類基因藥物的抗子宮內(nèi)膜異位癥療效，可在制備抗子宮內(nèi)膜異位癥藥物中的應(yīng)用。

 TP53作為最著名的抑癌基因之一，其編碼的p53蛋白控制著一個廣泛而靈活的生物網(wǎng)絡(luò)，并承擔(dān)著基因組守護者的角色。TP53基因的缺失或突變與各種癌癥的形成、發(fā)展有著至關(guān)重要的聯(lián)系。正是由于p53蛋白在控制腫瘤中所具有的重要作用，不論是醫(yī)藥企業(yè)還是科研界都在積極地開發(fā)靶向p53生物通路的抗腫瘤候選藥物。本研究利用仿生合成策略首次合成了天然產(chǎn)物rhytidenones家族中化學(xué)結(jié)構(gòu)最為復(fù)雜的rhytidenone A分子，并且運用化學(xué)生物學(xué)手段進一步闡明了該家族中抗腫瘤活性最強的rhytidenone F的靶點蛋白及生物作用機制。該研究發(fā)現(xiàn)：rhytidenone F通過共價作用于蛋白酶體激活因子PA28γ的Cys92位點，從而阻礙了p53蛋白的有效降解，進一步導(dǎo)致p53蛋白在細(xì)胞內(nèi)積累，最終激活Fas信號通路并引起腫瘤細(xì)胞凋亡。該工作揭示了天然產(chǎn)物rhytidenone F作為第一個被發(fā)現(xiàn)的PA28γ小分子抑制劑，有望成為靶向p53信號通路的新一代抗腫瘤候選藥物分子；同時，該分子也可以作為化學(xué)探針，幫助進一步研究p53蛋白降解途徑的新的生物機制。目前正在進一步將積極推進該候選藥物分子的轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究和臨床前抗腫瘤藥物開發(fā)。

本發(fā)明提供了一種腸道靶向pH敏感性復(fù)凝聚微膠囊傳輸體系及其制備方法和應(yīng)用，以羧甲基殼聚糖、阿拉伯膠分別為聚陽離子和聚陰離子構(gòu)成復(fù)凝聚體系，調(diào)節(jié)pH值，使羧甲基殼聚糖與阿拉伯膠發(fā)生復(fù)凝聚反應(yīng)，離心收集復(fù)凝聚相，采用京尼平交聯(lián)，冷凍干燥后即得到所述腸道靶向pH敏感性復(fù)凝聚微膠囊傳輸體系。本發(fā)明既可以用于水溶性功能成分的包埋，又可用于脂溶性功能成分的包埋，可保護芯材免受胃液強酸性環(huán)境的破壞，將芯材安全輸送到腸道進行靶向釋放，拓展了復(fù)凝聚微囊化技術(shù)的實際應(yīng)用領(lǐng)域。所述腸道靶向pH敏感性復(fù)凝聚微膠囊傳輸體系在模擬胃液中不離解、在模擬腸液中溶脹而具有較強穩(wěn)定性，且工藝簡單、安全、高效，易于大規(guī)模化生產(chǎn)。

本發(fā)明提供了一種膠質(zhì)瘤靶向磁共振和熒光雙模式成像對比劑及其制法，該對比劑由丙烯酰胺類單體、帶有巰基或羧基或氨基的烯丙基類單體、超順磁性鐵氧化物納米粒、熒光染料和乳鐵蛋白組成，其中，丙烯酰胺類單體與帶有巰基或羧基或氨基的烯丙基類單體通過聚合反應(yīng)形成共聚物納米凝膠，在聚合反應(yīng)過程中加入超順磁性鐵氧化物納米粒獲得超順磁性共聚物納米凝膠。將熒光染料與乳鐵蛋白以共價鍵進行結(jié)合獲得標(biāo)記有熒光染料的乳鐵蛋白，再將上述超順磁性共聚物納米凝膠與標(biāo)記有熒光染料的乳鐵蛋白通過共價鍵結(jié)合獲得本發(fā)明的膠質(zhì)瘤靶向磁共振和熒光雙

本成果針對生物醫(yī)用納米顆粒應(yīng)用于腫瘤治療與精確定位的靶向治療領(lǐng)域存在的問題進行以下關(guān)鍵技術(shù)的研發(fā)：1）研發(fā)一種新型渦旋磁納米顆粒作為腫瘤藥物載體（選擇乳腺癌治療領(lǐng)域：項目合作者為新華醫(yī)院乳腺癌領(lǐng)域藥物開發(fā)及治療方面研究者）并構(gòu)建一種乳腺癌用納米團簇顆粒；2）研發(fā)一種應(yīng)用于腫瘤治療與精確定位的靶向磁場裝置，利用該裝置產(chǎn)生的可控交變磁場，本課題將采用仿生細(xì)胞膜包裹渦旋磁納米顆粒，并協(xié)載DOX/EZH2siRNA，通過雙靶向（生物靶向及磁靶向），探索化療耐藥的三陰性乳腺癌的治療，開發(fā)一種針對化療耐藥的三陰性乳腺癌的靶向磁場醫(yī)療器械。 相關(guān)技術(shù)指標(biāo)： 研制出一種新型應(yīng)用于腫瘤治療與精確定位的靶向可控磁場發(fā)生器，指標(biāo)要求: 可提供與生物醫(yī)用磁性納米顆粒的磁性強弱相符合的交變磁場范圍；測量結(jié)構(gòu)精讀不低于0.5%；設(shè)備所采用的材料具備無毒和抑菌的性質(zhì)。 技術(shù)創(chuàng)新點： 本項目是從醫(yī)工交叉角度首先研發(fā)一種應(yīng)用于腫瘤治療與精確定位的靶向磁場裝置，并利用該裝置實現(xiàn)三陰性乳腺癌的精準(zhǔn)治療；其次利用靶向磁場裝置對經(jīng)仿生細(xì)胞膜包覆的渦旋磁納米顆粒作為載體并協(xié)載了DOX/EZH2siRNA的腫瘤藥物進行精準(zhǔn)靶向定位，開發(fā)一種針對化療耐藥的三陰性乳腺癌的靶向磁場醫(yī)療器械。