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蘭州大學項目組通過多年研究，發現癲癇寧在預防或 治療阿爾茨海默病方面具有顯著的效果，且毒性較單味藥明顯降低 , 已針對癲癇 寧新適應癥申報核心中國發明專利 2 件（授權 1 件）、PCT 專利 1 件、 歐洲專利 1 件、美國專利 1 件，具有自主知識產權。 目前已項目組完成了部分臨床前研究的工作，未來計劃與昆藥集團合作，實現癲癇寧抗阿爾茲海默癥新功能主治的補充申請注冊。 

阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經退行性疾病，目前尚無有效的治療方法。據報道，金屬離子觸發的淀粉樣β肽(Aβ)聚集和乙酰膽堿失衡是AD發病的可能因素。因此，需要一種既能抑制和減少Aβ聚集，又能同時調節乙酰膽堿失衡的聯合治療來實現阿爾茨海默病的治療。 近日，生命科學學院常津教授團隊在Advanced Science (IF:15.8)上發表了題為“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究論文。本工作報道了一種共載Clioquinol（金屬離子螯合劑）和Donepezil（乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊），并修飾了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的單唾液酸四己糖神經節苷脂）的人血清白蛋白納米粒(dcHGT NPs)對阿茲海默病治療機制的研究。研究結果顯示（1）TAT和GM1可顯著效提高載藥人血清白蛋白藥物遞送納米系統的入腦效率和腦內滯留能力。（2）dcHGT納米粒可在體外顯著抑制和消除Aβ聚集，減輕小膠質細胞乙酰膽堿相關的炎癥反應，并減輕Aβ寡聚體對原代神經細胞的毒性。（3）在阿爾茲海默病小鼠模型中，dcHGT納米粒可有效減少Aβ沉積，改善神經元形態學改變，挽救記憶障礙并顯著提高乙酰膽堿調節能力，從而減緩疾病的發病進程。該研究有望提供一種多功能、高效協同、生物安全性好的阿茲海默病治療新候選方案。

項目成果/簡介:阿爾茨海默病(AD)是最常見的神經退行性疾病，目前尚無有效的治療方法。據報道，金屬離子觸發的淀粉樣β肽(Aβ)聚集和乙酰膽堿失衡是AD發病的可能因素。因此，需要一種既能抑制和減少Aβ聚集，又能同時調節乙酰膽堿失衡的聯合治療來實現阿爾茨海默病的治療。 近日，生命科學學院常津教授團隊在Advanced Science (IF:15.8)上發表了題為“A Novel Targeted and High-Efficiency Nanosystem for Combinational Therapy for Alzheimer’s Disease”的研究論文。本工作報道了一種共載Clioquinol（金屬離子螯合劑）和Donepezil（乙酰膽堿酯酶抑制劑多奈哌齊），并修飾了TAT（跨膜肽）和GM1（具有靶向Aβ功能的單唾液酸四己糖神經節苷脂）的人血清白蛋白納米粒(dcHGT NPs)對阿茲海默病治療機制的研究。研究結果顯示（1）TAT和GM1可顯著效提高載藥人血清白蛋白藥物遞送納米系統的入腦效率和腦內滯留能力。（2）dcHGT納米粒可在體外顯著抑制和消除Aβ聚集，減輕小膠質細胞乙酰膽堿相關的炎癥反應，并減輕Aβ寡聚體對原代神經細胞的毒性。（3）在阿爾茲海默病小鼠模型中，dcHGT納米粒可有效減少Aβ沉積，改善神經元形態學改變，挽救記憶障礙并顯著提高乙酰膽堿調節能力，從而減緩疾病的發病進程。該研究有望提供一種多功能、高效協同、生物安全性好的阿茲海默病治療新候選方案。

阿爾茨海默病（AD）是一種不可逆的神經退行性疾病。大量基于功能磁共振影像的研究提示AD可能是一種失連接綜合征。但是由于缺乏大樣本、多站點的數據集交互驗證，迄今為止與AD腦功能活動、腦連接的異常模式還沒有得到一個清晰一致的結論，腦功能活動是否可以作為AD的早期影像學標記也有待進一步驗證。為準確刻畫AD的腦活動、腦連接和腦網絡異常模式，并探索功能磁共振影像指標作為AD早期識別標記的可行性，中國科學院自動化研究所腦網絡組研究中心聯合中國人民解放軍總醫院、首都醫科大學宣武醫院、天津環湖醫院和山東大學齊魯醫院等國內外多家單位的研究人員組成的研究團隊，共同利用多中心、大樣本的功能磁共振影像數據(N=688)，使用薈萃分析的方法找到了AD中穩定的、可重復的功能異常模式，并從標記的泛化性、個體化精準診斷可行性與生物機制解析等方面進行了系統的研究。該研究成果近日在《Human Brain Mapping》在線發表。本研究首次使用多中心、大樣本的靜息態功能磁共振數據集對AD患者的功能異常進行了全面系統的研究，并評估了與AD有關的功能異常作為AD診斷的生物標記物的有效性和泛化性。更具體地說，研究發現腦內默認網絡(DMN)、扣帶回、基底神經節以及海馬的異常功能連接和局部活動可能是AD認知能力、腦內信息交流受損的基礎。腦網絡異常的嚴重程度的個體間差異與認知損害程度、β淀粉樣蛋白累積程度顯著相關，這進一步加深了我們對AD的神經生物基礎和腦功能活動異常之間關系的理解。跨中心獨立驗證的個體識別準確率和臨床評分預測的結果表明腦功能活動異常可能作為AD發生發展可能的影像學標記物。后續獨立驗證數據集和一系列的對比實驗證實了結果的可重復性和泛化性，夯實了本文的結論。這也是該團隊繼基于多中心的功能磁共振阿爾茨海默病腦活動改變研究和基于海馬影像組學的AD早期識別的研究之后，在AD的腦影像異常表征上取得的又一重要進展。團隊后續的工作將集中在更多獨立中心、縱向跟蹤的高危人群的驗證工作，并希望和更多的團隊建立進一步的合作。該研究受到國家重點研發計劃課題、國家自然科學基金委面上項目、中國科學院先導項目和模式識別國家重點實驗室開放課題等項目的支持。相關論文信息：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/hbm.25023

阿爾茨海默病(Alazheimer’sdisease，AD)是一種以進行性認知障 礙和記憶損傷為主的神經系統退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、 失用、失認、視空間技能損害、執行功能障礙以及人格和行為改變等 全面性癡呆表現為特征。 目前用于治療阿爾茨海默病的藥物主要分為兩類：乙酰膽堿酯酶 抑制劑(如加蘭他敏)和 N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA 受體)拮抗劑 (如美金剛)，但上述藥物價格昂貴、副作用顯著(幻覺、意

上海大學通信學院蔣皆恢研究團隊聯合復旦大學附屬華山醫院、瑞士伯爾尼大學合作團隊于2020年4月22日在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》上在線發表論文“Individual brain metabolic connectome indicator based on Kullback-Leibler Divergence Similarity Estimation predicts progression from mild cognitive impairment to Alzheimer's dementia”。該期刊是核醫學領域最具影響力的頂級學術期刊，在JCR及中科院SCI期刊分區為一區Top，2019年其影響因子達7.182。上海大學為第一單位，上海大學通信學院博士生王敏為第一作者，上海大學蔣皆恢副教授和華山醫院左傳濤教授為共同通信作者。該研究依托上海先進通信與數據科學研究院、上海大學通信學院特種光纖與光接入網重點實驗室、特種光纖和先進通信國際聯合實驗室進行。 阿爾茲海默癥(AD)是引起癡呆最常見的老年退行性疾病，其醫療年花費占國內生產總值的1.47%。由于AD疾病進程不可逆轉，一旦確診絕大多數已至中晚期癡呆。藥物賴以起效的靶細胞都已經凋亡，更無從談藥效。因此早期診斷和干預已成為臨床共識。輕微認知障礙(MCI)為AD癡呆前期，基于MCI臨床基線數據對AD轉化進行預測，具有重要的臨床價值。18F-葡萄糖代謝(FDG)正電子發射斷層掃描成像(Positron Emission Computed Tomography, PET)技術，可在體揭示認知下降過程中的大腦代謝水平變化，但是先前的研究多是基于數值分布的量化分析，而忽視了各神經元之間的代謝相關性，這些代謝相關性可能揭示一些常規指標難以發現的微弱病理生理學變化。因此，蔣皆恢研究團隊提出了一種新的基于KL散度估計的、個體代謝連接組學方法，并用于對MCI向AD轉化預測。基于公共數據庫ADNI數據的研究結果表明，該方法在MCI人群分析中具有較高的有效性、穩定性和特異性。使用該方法構建的腦代謝連接組學預測指標，在510例MCI患者中達到了比傳統方法更高的預測效果。本研究為揭示腦內代謝連接異常提供了新思路。論文鏈接：https://link.springer.com/article/10.1007/s00259-020-04814-x

本項目中我們將從分子結構入手，設計開發BODIPY使其不僅可以診斷早期AD，并能干預抑制AD發展，開發出基于BODIPY的阿爾茲海默癥人工智能藥物，達到AD早期診斷和干預治療的目的，為臨床AD早期診療提供理論基礎和技術支持。整個研究工作具備以下特點：（1）設計開發近紅外BODIPY熒光探針對細胞和活體進行成像可避免生物背景熒光的干擾；（2）BODIPY對與AD早期相關的Aβ寡聚體具有特異響應，為臨床前AD早期診斷提供科學依據；（3）BODIPY通過與Aβ聚集的作用點結合，呈現熒光，到達有效診斷的目的，在此基礎上Aβ聚集纏結的作用點被BODIOY占據從而達到一定程度上抑制AD發展的目的；（4）將抑制Aβ聚集的天然小分子藥物山柰酚與BODIPY有效結合，可進一步提高AD早期診療的效果。   Scheme 1. Aβ derives from the proteolytic cleavage of a larger glycoprotein named amyloid precursor protein. (A) A near-infrared BODIPY probe (NB-K) was synthesized which detected and drove self-assembly of FF. (B) NB-K designed according to the structure of FF and the two aromatic rings of FF overlap well with the two aromatic rings of NB-K. When NB-K binds to Aβ oligomers, free rotation of three benzene rings of NB-K is restricted resulting in 1650% increasing of NB-K fluorescence. (C) Overview of the amino acid sequences of the Aβ-related peptides Aβ1–40 and Aβ1–42. (D) Aβ produces β-folds and then aggregates to form tetrad oligomers. NB-K could be potentially useful in the early diagnosis (via imaging) of AD via binding to the FF of oligomeric Aβ. On the other hand, the tetramer could rotate 90° along the β-fold axis to form fibrils. Aβ源自β-和γ-分泌酶對糖蛋白（稱為淀粉樣前體蛋白（APP））的蛋白水解切割（Scheme 1C）。二苯丙氨酸二肽（FF）是Aβ折疊起始作用點，對Aβ聚集過程起著關鍵作用。四個β折疊的Aβ通過FF的π-π堆積作用和其它氨基酸之間的氫鍵作用以面對面的方式排列形成Aβ寡聚物，這是AD早期的重要生理標志，嚴重損害了大腦的健康。當β折疊的Aβ形成四聚體Aβ寡聚物時，FF幾乎被完全暴露，這為近紅外BODIPY熒光探針（NB-K）與FF有意組合提供了極好的機會（Scheme 1D），并能夠通過熒光信號傳輸有效地診測早期AD。Aβ寡聚物沿β折疊鏈方向逐漸以90°旋轉，變成Aβ原纖維，其比Aβ八聚體更大，且與中期/晚期AD有關。當β折疊的Aβ形成原纖維時，疏水性片段（包括FF）聚集在球形結構的核心，大多數FF參與Aβ的自組裝并形成球形結構，導致NB-K與Aβ原纖維的結合不良（Scheme 1D）。而且，Aβ單體表現出更大的自由彈性，這可能導致NB-K對Aβ單體的不良反應。總的來說，NB-K可以有效地分化以響應寡聚體和單體/原纖維，從而達到AD早期診斷的目的。如Scheme 1B所示，FF的兩個芳環與NB-K的兩個芳環很好地重疊，形成穩定的π-π結構。FF的羧基和氨基進一步促進了NB-K-FF的結合。NB-K和ThS在染色Aβ方面的主要區別如下：1）NB-K的分子量約為ThS的三倍。由于更大的空間位阻，NB-K不能進入由芳香環形成的淺槽，因此NB-K不能染色結合Aβ原纖維。 2）Aβ中的NB-K結合基段為FF。當Aβ形成β折疊時，折疊點恰好在FF，然后Aβ形成Aβ寡聚體。如Scheme 1所示，Aβ寡聚物中的FF幾乎完全暴露，結果是NB-K會牢固結合識別響應Aβ寡聚物。    Figure 1. (A) Aβ aggregation assay: in vitro study to detect Aβ aggregation over time. ThT was used to detect formation of fibrillary Aβ species. Total fluorescence (%) was plotted as the fluorescence intensity divided by the maximum fluorescence intensity obtained during the plateau; (B) and (C) Fluorescence emission of NB-K and ThT response to buffer (background fluorescence, black line), oligomer and fibrils; (D) △I refers to the increased fluorescence intensity, I0 corresponds to background fluorescence of NB-K or ThT; Aβ morphology was evaluated by SEM after 160 hours incubation with NB-K (E) or ThT (F). 單體Aβ可以在24小時內衍變形成Aβ寡聚物，在72小時后開始有Aβ纖維形成。硫黃素-T（ThT）是市售檢測Aβ原纖維的綠色熒光探針，以它為參照對比NB-K，以實時監測單體Aβ隨時間的衍變聚集。在72小時后，ThT熒光強度略有增加，表明Aβ原纖維的形成（Figure 1A, ）。而對于NB-K，熒光強度在10小時后迅速增加，僅在40小時后才達到平穩狀態，這表明NB-K縮短了Aβ衍變聚集成核相時間（Figure 1A, ）。 在24小時NB-K熒光強度急劇升高，這應與NB-K陽性Aβ物種有關，即Aβ寡聚體。換句話說，NB-K抑制寡聚體轉變為原纖維。此外，使用熒光光譜法評價了NB-K在Aβ寡聚物和原纖維的溶液中區分識別Aβ寡聚物與Aβ原纖維的能力。對于Aβ寡聚物和Aβ原纖維，NB-K熒光分別增強了1650％±15％和450％±10％（Figure 1B, 1D）。相比之下，ThT熒光強度并未隨Aβ寡聚物而增加，而隨Aβ原纖維而增加了460％±10％（Figure 1C, 1D）。這說明ThT只對Aβ原纖維有熒光響應信號，而NB-K對Aβ寡聚物有很好的熒光響應信號，相比之下，NB-K對Aβ寡聚物的熒光響應性能高于ThT對Aβ原纖維熒光響應。此外，分別在ThT和NB-K存在下，Aβ單體衍變聚集160小時后，通過SEM觀察Aβ單體最終衍變聚集形態。我們發現，在NB-K存在下，Aβ顯示出六邊形結構（Figure 1E），而在ThT存在下，Aβ顯示出復雜的如斑塊狀的聚集體結構（Figure 1F）。這表明NB-K可能影響Aβ的構象聚集，從而產生有序排列的結構，而ThT對Aβ單體衍變聚集沒有良性影響。    Figure 2. Epifluorescence microscopy of transgenic AD mouse (APP/PS1) brain stained with ThS or NB-K. ThS emission was obtained at 488 nm (left panels) and NB-K fluorescence was obtained at 561 nm (middle panels). Merged images of ThS and NB-K are shown on the right panels. Hippocampus is shown in A-C, whereas cortex is shown in D-F. G-I are magnified images from dotted squares in D-F, respectively. Scale bar: 100 µ (A-F), 50 µ (G-I). 在Aβ聚集的過程中，核心纏結成不溶性的原纖維，周圍是由可溶性寡聚物組成的環狀結構，這些可溶性寡聚物正在慢慢向原纖維衍變。AD腦組織的ThS / NB-K雙重染色清楚地表明了這種現象，如Figure 2所示，Aβ原纖維的ThS綠色熒光染色被Aβ寡聚物的NB-K紅色熒光染色所包圍。 另外，在正常對照小鼠的腦切片中，未觀察到NB-K染色，進一步說明NB-K對Aβ寡聚物的特殊識別性和熒光信號響應性，這對AD早期診斷預防研究無疑是一個有價值的信息。

Abeta 寡聚體是引起阿爾茨海默癥（Alzheimer’s diseases, AD，又稱老年癡呆癥）早期認知功能障礙和病理改變的重要因素。本項目為研制識別 Abeta 寡聚體的構象特異性單克隆抗體，目的是獲得具有我國自主知識產權的特異性識別不同來源的（包括體外合成、培養細胞分泌和腦組織來源）Abeta 寡聚體，對寡聚體的親和力為單體的 100 倍以上。目前，我們已經得到幾株分別針對 Abeta 低分子量、高分子量寡聚體和原纖維的單克隆抗體，進一步的實驗正在進行。 本項目的技術創新點為：可識別 Abeta 寡聚體多個構象性表位。 與同類技術產品或成果比較：目前國內外商品化或處于實驗室研發階段的淀粉樣Abeta 肽單克隆抗體已經有一些報道，但是大部分針對線性表位，不能夠優先識別寡聚體。某些實驗室有構象特異性的單克隆抗體，但是還沒有明確的早期診斷和治療效果。比如，國內外開展 AD 研究常用的單克隆抗體 6E10 和 4D8 等，都是針對線性表位，不能夠滿足特異性識別 Abeta 寡聚體和構象特異的蛋白形式。 Abeta 單克隆抗體 NU 系列、NAB61、A11 以及 OC 等是國外報道的同類產品，能夠分別特異性分辨不同分子量范圍的寡聚體、原纖維以及纖維等成分，部分抗體已經應 用到細胞實驗和動物實驗，初步證明有良好的抵抗氧化應激和改善 AD 轉基因動物學習記憶行為障礙的作用。我們獲得的單克隆細胞株具有與國外產品相似的生物學活性，可為企業提供大量的不同特異性的單克隆抗體，用于實驗室和臨床研究。

Abeta寡聚體是引起阿爾茨海默癥（Alzheimer’s diseases, AD，又稱老年癡呆癥）早期認知功能障礙和病理改變的重要因素。本項目為研制識別Abeta寡聚體的構象特異性單克隆抗體，目的是獲得具有我國自主知識產權的特異性識別不同來源的（包括體外合成、培養細胞分泌和腦組織來源）Abeta寡聚體，對寡聚體的親和力為單體的100倍以上。目前，我們已經得到幾株分別針對Abeta低分子量、高分子量寡聚體和原纖維的單克隆抗體，進一步的實驗正在進行。 本項目的技術創新點為：可識別Abeta寡聚體多個構象性表位。 與同類技術產品或成果比較：目前國內外商品化或處于實驗室研發階段的淀粉樣Abeta肽單克隆抗體已經有一些報道，但是大部分針對線性表位，不能夠優先識別寡聚體。某些實驗室有構象特異性的單克隆抗體，但是還沒有明確的早期診斷和治療效果。比如，國內外開展AD研究常用的單克隆抗體6E10和4D8等，都是針對線性表位，不能夠滿足特異性識別Abeta寡聚體和構象特異的蛋白形式。 Abeta單克隆抗體NU系列、NAB61、A11以及OC等是國外報道的同類產品，能夠分別特異性分辨不同分子量范圍的寡聚體、原纖維以及纖維等成分，部分抗體已經應用到細胞實驗和動物實驗，初步證明有良好的抵抗氧化應激和改善AD轉基因動物學習記憶行為障礙的作用。我們獲得的單克隆細胞株具有與國外產品相似的生物學活性，可為企業提供大量的不同特異性的單克隆抗體，用于實驗室和臨床研究。 應用范圍： 主要應用于阿爾茨海默癥的基礎研究、臨床診斷與早期防治。目前國際上還沒有客觀的AD實驗室診斷指標和療效確切的AD單克隆抗體藥物。除滿足AD發病機制的基礎研究外，在本項目的基礎上，可以形成AD診斷試劑、普查與篩查試劑盒、抗阿爾茨海默癥基因工程藥物以及療效檢測手段。我國已進入老齡化社會，據有關部門估算，到2050年，用于AD病人的費用將超過100億元人民幣。本項目的開發與應用，將會為我國有效預防和控制老年癡呆癥，提供技術基礎，帶來很大的市場潛力和經濟效益。