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組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶（EZH2）因其功能異常導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生發(fā)展而成為極具潛力的腫瘤治療靶點(diǎn)。目前EZH2抑制劑僅抑制自身甲基轉(zhuǎn)移酶活性，無力應(yīng)對其非催化功能驅(qū)動的致癌活性。研發(fā)靶向EZH2的蛋白質(zhì)水解靶向嵌合體(PROTAC)分子以及分子膠，以實(shí)現(xiàn)EZH2的致癌活性的完全阻斷并克服當(dāng)前雙功能嵌合型蛋白降解藥物成藥性不佳的問題。 基于前期發(fā)現(xiàn)的EZH2降解劑的基礎(chǔ)，通過進(jìn)一步結(jié)構(gòu)優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)具有良好EZH2 降解活性的PROTAC分子E7、E13和分子膠水ED6Y。其中E13是當(dāng)前分子量最小的EZH2靶向的PROTAC降解分子，并展現(xiàn)了良好的成藥性；ED6Y是機(jī)制新穎的EZH2單價(jià)降解劑。在神經(jīng)母細(xì)胞瘤、前列腺癌以及急性髓系白血病等惡性腫瘤中，EZH2可通過非甲基轉(zhuǎn)移酶活性，持續(xù)激活癌基因活性。E7、E13和ED6Y通過誘導(dǎo)EZH2蛋白降解實(shí)現(xiàn)完全抑制EZH2致癌活性，在臨床前藥效學(xué)研究中展現(xiàn)了優(yōu)越的抗腫瘤效果，并可誘導(dǎo)腫瘤免疫原性。EZH2蛋白降解藥物為EZH2依賴性腫瘤治療方法提供了新的策略。 EZH2降解藥物的市場前景廣闊，以神經(jīng)母細(xì)胞瘤為例，惡性程度高、疾病進(jìn)展迅猛且治療難度大，在兒童惡性腫瘤中約占8%至10%，死亡率15%。GD2單抗作為過去數(shù)十年唯一被批準(zhǔn)上市的用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的新藥，共有三款產(chǎn)品獲批上市，目前并沒有小分子化學(xué)藥物獲批上市。本項(xiàng)成果的成功將為以神經(jīng)母細(xì)胞瘤為代表的EZH2活化的腫瘤提供新穎的治療策略，將帶來良好的經(jīng)濟(jì)社會效益。

本發(fā)明涉及一類新型重組融合蛋白，其基本結(jié)構(gòu)為{GLK}p-R-{GLK}q，其中R是有生物學(xué)功能的蛋白或多肽，GLK為重組明膠樣蛋白(gelatin-like protein，GLK)，具有(Gly-X-Y)n明膠結(jié)構(gòu)特征的蛋白序列。與未融合有GLK片段的原始蛋白/多肽相比較，這類重組明膠樣融合蛋白具有更高的親水性，在體內(nèi)具有更長的半衰期。本發(fā)明也包括編碼該融合蛋白的核苷酸序列，含核苷酸序列的表達(dá)載體，轉(zhuǎn)化有該類載體的宿主細(xì)胞以及制備本發(fā)明所涉及的融合蛋白的方法。此外，還包含含有該類融合蛋白的藥用組合物以及用于治療、預(yù)防或緩解疾病的方法。

Mpa六聚體除了與真核生物蛋白酶體調(diào)節(jié)顆粒Rpt1-Rpt6蛋白六聚體以及古細(xì)菌PAN蛋白六聚體具有一定的結(jié)構(gòu)同源性之外，還具有一些明顯不同的結(jié)構(gòu)特征：（1）結(jié)核桿菌Mpa具有形成雙環(huán)的兩個(gè)串聯(lián)寡核苷酸/寡糖結(jié)合（OB）結(jié)構(gòu)域，而古細(xì)菌蛋白酶體相關(guān)ATPase調(diào)控顆粒（PAN）和真核生物蛋白酶體ATPase調(diào)控顆粒復(fù)合體（Rpt1-6）每個(gè)蛋白亞基都只具有單個(gè)OB結(jié)構(gòu)域；（2）Mpa在具有蛋白酶體活化功能的C末端之前具有一個(gè)泛素樣的β-grasp結(jié)構(gòu)域，而古細(xì)菌PAN和真核生物Rpt1-6蛋白復(fù)合體并不具有這樣的一個(gè)β-grasp結(jié)構(gòu)域? 由于β-grasp結(jié)構(gòu)域的存在，Mpa六聚體中各個(gè)蛋白亞基C末端被埋在結(jié)構(gòu)核心中而沒有暴露在蛋白復(fù)合體結(jié)構(gòu)的表面，這就影響了C末端的GQYL基序與20S 蛋白酶體復(fù)合體的對接，從而阻礙了六聚化的Mpa與七次對稱的28聚體的蛋白酶體相互作用。我們通過功能研究進(jìn)一步解釋了為什么單獨(dú)的Mpa六聚體在體外情況下不能有效結(jié)合蛋白酶體核心顆粒并啟動蛋白質(zhì)特異性降解，結(jié)合晶體結(jié)構(gòu)域功能研究，我們提出了結(jié)核桿菌蛋白酶體ATPase調(diào)控顆粒Mpa與20S蛋白酶體復(fù)合體這一分子量超過1100KDa蛋白質(zhì)機(jī)器的作用模型

河海大學(xué)海洋學(xué)院王喜冬教授團(tuán)隊(duì)在海盆-跨海盆尺度海氣相互作用對熱帶氣旋強(qiáng)度低頻變異的調(diào)制機(jī)理、鹽度障礙層變化機(jī)理及其對海氣相互作用的影響、衛(wèi)星海洋遙感數(shù)據(jù)重構(gòu)海洋三維溫鹽場等研究方面取得新進(jìn)展。 熱帶氣旋強(qiáng)度尤其是迅速強(qiáng)化的預(yù)報(bào)是限制熱帶氣旋預(yù)報(bào)水平的一個(gè)瓶頸，是熱帶氣旋預(yù)報(bào)中面臨的最具挑戰(zhàn)的難題之一，課題組研究生開展了海盆-跨海盆尺度的海氣相互作用對熱帶氣旋強(qiáng)度低頻變異的調(diào)制機(jī)理研究。基于觀測和數(shù)值模擬試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)冬季ENSO通過影響沃克環(huán)流和羅斯貝波列的傳播調(diào)制次年夏季北大西洋大氣海洋熱力和動力環(huán)境，進(jìn)而影響北大西洋熱帶氣旋的數(shù)量和強(qiáng)度等。該研究成果強(qiáng)調(diào)了赤道東太平洋冬季海溫異常季節(jié)持續(xù)性效應(yīng)對北大西洋熱帶氣旋活動的重要性，為提高熱帶氣旋氣候預(yù)測能力提供了新的思路（Quan等，2019）；同時(shí)，也發(fā)現(xiàn)在夏季風(fēng)后的孟加拉灣，與ENSO相關(guān)的赤道東太平洋的海溫異常誘導(dǎo)了沃克環(huán)流和羅斯貝波列的變異，導(dǎo)致北印度洋熱帶和熱帶外的大氣和海洋狀態(tài)形成偶極子狀異常結(jié)構(gòu)，繼而誘導(dǎo)了熱帶氣旋生成位置的南北振蕩，伴隨熱帶氣旋生成位置的變化，熱帶氣旋的強(qiáng)度也隨之發(fā)生顯著的變化（Fan等，2019）。 印太暖池是引起全球氣候變化最為敏感的海域之一，大量的降雨在印太暖池近表層形成強(qiáng)的鹽度層結(jié)，誘導(dǎo)障礙層的發(fā)生，從而影響海氣相互作用，深入研究印太暖池鹽度障礙層變異規(guī)律及其控制機(jī)理對提高極端天氣和氣候事件的預(yù)測水平具有重要的科學(xué)意義。課題組成員提出了控制孟加拉灣障礙層年代際變化的機(jī)制，發(fā)現(xiàn)PDO通過影響沃克環(huán)流的年代際變化間接地調(diào)控孟加拉灣障礙層的年代際變化，而赤道印度洋羅斯貝波和孟加拉灣沿岸開爾文波在年代際尺度上對障礙層的變異影響較小；動力學(xué)分析顯示，淡水通量引起的卷挾和平流過程主導(dǎo)了孟加拉灣北部海域障礙層的年代際變化，而淡水通量和海表熱通量誘導(dǎo)的卷挾過程主導(dǎo)了孟加拉灣南部海域障礙層的年代際變化（Pang等，2019）。另外，還發(fā)現(xiàn)孟加拉灣北部深厚的障礙層對近二十年季風(fēng)后孟加拉灣熱帶強(qiáng)化率的變化有重要影響，顯著地促進(jìn)了強(qiáng)化率的增加，這主要是因?yàn)榻隉釒庑壽E向東北方向發(fā)生了偏移，孟加拉灣北部深厚的障礙層限制了熱帶氣旋誘導(dǎo)的海面冷卻，進(jìn)而促進(jìn)了熱帶氣旋的強(qiáng)化（Fan等，2020）。 衛(wèi)星遙感可以提供高時(shí)空分辨率的海表觀測數(shù)據(jù)，特別是微波遙感即使在熱帶氣旋期間也能獲得大量的觀測數(shù)據(jù)。然而，衛(wèi)星觀測資料只能提供海洋表層信息，如何有效地同化衛(wèi)星遙感資料從而獲得上層海洋熱鹽結(jié)構(gòu)是海洋數(shù)據(jù)同化領(lǐng)域中亟需解決的前沿難題。課題組根據(jù)不同海區(qū)的動力學(xué)特征，基于表面強(qiáng)迫準(zhǔn)地轉(zhuǎn)理論，從動力映射角度建立了海洋表層與次表層之間的關(guān)系模型，該技術(shù)可利用實(shí)時(shí)的衛(wèi)觀測海表溫度、海表鹽度和海面高度資料，快速地估計(jì)三維溫度、鹽度、密度和流速等海洋狀態(tài)（Chen等，2020）。

XM-856蛋白質(zhì)演示模型 ? XM-856蛋白質(zhì)演示模型顯示蛋白質(zhì)分子結(jié)構(gòu)形態(tài)。 尺寸：放大，28×19×45cm 材質(zhì)：PVC材料

項(xiàng)目成果/簡介:重點(diǎn)集中在功能蛋白與多肽關(guān)鍵技術(shù)突破及其應(yīng)用開發(fā)。在原料預(yù)處理方面，突破了綠色預(yù)處理提取技術(shù)，酶促溶提取、高壓輔助提取、超聲輔助提取等技術(shù)瓶頸，形成了水產(chǎn)源蛋白與功能多肽的綠色提取技術(shù)，蛋白回收率>90%，具有提取率高、綠色環(huán)保、產(chǎn)品質(zhì)量高的顯著優(yōu)勢；組合酶酶解技術(shù)，水解效率提高20%，活性肽得率提高15%。獲得了具有不同生物活性的目標(biāo)肽。梯級肽的膜分離技術(shù)，獲得高純度的特定分子量段的功能肽。國內(nèi)外首次發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用的生物傳感器與人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)定向制備技術(shù)、計(jì)算機(jī)輔助控制可控制備活性肽技術(shù)。建立了一整套規(guī)模化食品級、化妝品級的功能蛋白與多肽中試及規(guī)模化制備技術(shù)，并進(jìn)一步研究開發(fā)出功能蛋白與多肽的固體飲料、液體飲料、面膜、調(diào)味基料、食品澄清劑、醫(yī)用可吸收止血敷料等產(chǎn)品，產(chǎn)品質(zhì)量高，競爭優(yōu)勢明顯，可預(yù)期產(chǎn)生巨大經(jīng)濟(jì)效益。項(xiàng)目階段:工業(yè)化生產(chǎn)階段效益分析:我國加工副產(chǎn)物資源量大，僅魚皮、魚骨、魚鱗等每年1000~1500萬噸，根據(jù)國際國內(nèi)市場的行情，制成活性肽產(chǎn)品后，可增值幾十倍到上百倍，預(yù)計(jì)每年可新增百億元產(chǎn)值，該成果可為提高水產(chǎn)品加工廢棄物的附加值開辟了新的途徑，降低加工廢棄物的排放量，生態(tài)環(huán)境效益顯著，具有良好的示范效應(yīng)。該成果用于美泰科技（青島）股份有限公司、青島東易科技發(fā)展有限公司、青島益和興食品有限公司等其他功能蛋白、功能肽生產(chǎn)企業(yè)、保健與營養(yǎng)食品生產(chǎn)企業(yè)、醫(yī)用材料生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)與研發(fā)。知識產(chǎn)權(quán)類型:發(fā)明專利 、 軟件著作權(quán)知識產(chǎn)權(quán)編號:ZL201510603619.6 ZL201410515456.1 ZL201510784871.1 ZL201510772518.1 ZL201510662318.0 ZL201210003787.8技術(shù)成熟度:通過中試技術(shù)先進(jìn)程度:達(dá)到國內(nèi)領(lǐng)先水平成果獲得方式:獨(dú)立研究獲得政府支持情況:無

重點(diǎn)集中在功能蛋白與多肽關(guān)鍵技術(shù)突破及其應(yīng)用開發(fā)。在原料預(yù)處理方面，突破了綠色預(yù)處理提取技術(shù)，酶促溶提取、高壓輔助提取、超聲輔助提取等技術(shù)瓶頸，形成了水產(chǎn)源蛋白與功能多肽的綠色提取技術(shù)，蛋白回收率>90%，具有提取率高、綠色環(huán)保、產(chǎn)品質(zhì)量高的顯著優(yōu)勢；組合酶酶解技術(shù)，水解效率提高20%，活性肽得率提高15%。 獲得了具有不同生物活性的目標(biāo)肽。 梯級肽的膜分離技術(shù)，獲得高純度的特定分子量段的功能肽。 國內(nèi)外首次發(fā)現(xiàn)并應(yīng)用的生物傳感器與人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)定向制備技術(shù)、計(jì)算機(jī)輔助控制可控制備活性肽技術(shù)。建立了一整套規(guī)模化食品級、化妝品級的功能蛋白與多肽中試及規(guī)模化制備技術(shù)，并進(jìn)一步研究開發(fā)出功能蛋白與多肽的固體飲料、液體飲料、面膜、調(diào)味基料、食品澄清劑、醫(yī)用可吸收止血敷料等產(chǎn)品，產(chǎn)品質(zhì)量高，競爭優(yōu)勢明顯，可預(yù)期產(chǎn)生巨大經(jīng)濟(jì)效益。

在崇尚自然、保護(hù)環(huán)境的當(dāng)今社會, “綠色”型健康舒適纖維制品越來越受到人們的青睞。其中,蛋白纖維以其在生物降解性,人體皮膚親合性等方面特有的優(yōu)異性能倍受關(guān)注。膠原蛋白/PVA復(fù)合纖維不僅秉承了蛋白纖維的優(yōu)點(diǎn)，還克服了一般蛋白纖維力學(xué)性能、耐熱水性能不佳的缺點(diǎn)，且具有良好的吸濕透氣性能及染色性能。 按一定配方制備膠原蛋白/PVA復(fù)合紡絲溶液，通過濕法紡絲得到初生纖維,再經(jīng)后處理

滌綸織物雖具有良好的挺闊性、褶皺彈性，但不親水，對人體皮膚不友好，沒有保健功能。粘膠纖維織 物具有 良好的吸濕、抗靜電，但對皮膚沒有保健功能。 開發(fā)的全新改性接枝技術(shù)，可以在滌綸纖維和滌綸織物表面接枝各種動植物蛋白，如蠶絲蛋白、牛奶蛋 白、大都蛋白、花生蛋白、蠶蛹蛋白等等。從而制備各種高功能滌綸蛋白復(fù)合面料。 改性接枝的滌紛蛋白復(fù)合面料，蛋白質(zhì)都分布在滌綸纖維表面上，在服用時(shí)，與人體皮膚相接觸的全是 各種動植物蛋白,對人體皮膚具有良好的保健作用。同時(shí)，織物的吸濕性、抗靜電性都得到很好的改善；褶 皺彈性、挺闊性保持良好。 高功能滌綸復(fù)合蛋白面料，適宜制備高檔滌綸面料，具有很高的附加值，生產(chǎn)工藝流程較短、成本較 低，無需投資購買新設(shè)備。該技術(shù)也同樣適用于粘膠蛋白復(fù)合面料。粘膠蛋白復(fù)合面料對人體皮膚具有良好的保健作用

該成果涉及食品生物等高新技術(shù)領(lǐng)域，是一種具有抑制腐敗作用的低值魚蛋白深度酶解的方法。通過創(chuàng)造性地在低值魚酶解過程中不斷通入凈化空氣或氧氣，抑制和殺滅引致水解物腐敗變質(zhì)的厭氧菌；利用內(nèi)切蛋白酶與外切蛋白酶的協(xié)同作用，明顯提高了魚蛋白水解效率，可得水解度大于65%，氮回收率大于85%的低值魚蛋白深度酶解液，顯著降低了低值魚酶解成本。 該成果避免現(xiàn)有技術(shù)采用化學(xué)殺菌劑所導(dǎo)致的對蛋白酶活性的抑制、化學(xué)殺菌劑殘留的問題，以及使用熱殺菌方法所導(dǎo)致的降低魚蛋白水解效率的問題，解決了低值魚酶解過程易