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惡性腫瘤是嚴(yán)重危害人類健康的一類疾病，盡管自1942年耶魯大學(xué)的Gilman等首次證明鹽酸氮芥對小鼠Gardner淋巴瘤有治療作用以來，腫瘤的藥物治療取得了長足的進(jìn)展，并成為當(dāng)前臨床治療不可或缺的主要措施。但高毒副作用、耐藥等問題仍然是臨床腫瘤藥物治療遇到的主要障礙。新的作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制的創(chuàng)新抗腫瘤藥物的研發(fā)是改變腫瘤治療現(xiàn)狀的重要途徑，也是新世紀(jì)抗腫瘤藥物研究的主導(dǎo)方向。 根據(jù)前期合成構(gòu)效關(guān)系的研究基礎(chǔ)上，對靶點(diǎn)Pim蛋白激酶進(jìn)行合理藥物設(shè)計(jì)。結(jié)合Pim-1蛋白晶體結(jié)構(gòu)的對接研究，構(gòu)建新的類似化合庫。通過對候選化合物庫進(jìn)行虛擬篩選和系統(tǒng)地體外酶水平和細(xì)胞水平實(shí)驗(yàn)，進(jìn)一步研究構(gòu)效關(guān)系，提煉3D藥效團(tuán)。對篩選出的1-2個(gè)成藥性高的化合物進(jìn)行激酶選擇性研究和體內(nèi)抗腫瘤藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)，為一類基于新靶點(diǎn)藥物研發(fā)提供重要依據(jù)。 通過研究建立一套快速、有效針對Pim激酶的藥效團(tuán)模擬，虛擬篩選的組合化學(xué)方法學(xué)。通過系統(tǒng)研究候選化合物結(jié)構(gòu)、分子量大小、成藥性和功能基等因素與細(xì)胞、酶抑制能力以及毒性大小等的關(guān)系，篩選出一批低毒、低成本、高效的pim激酶抑制劑，用于腫瘤模型的綜合考察。為進(jìn)一步開發(fā)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的針對抗腫瘤藥物，奠定良好的應(yīng)用基礎(chǔ)。在已建立小鼠腫瘤模型上，綜合考察Pim激酶抑制劑在體內(nèi)對腫瘤的治療效果。為Pim激酶在動物體內(nèi)的新功能探討提供更多的理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)。 通過本項(xiàng)目的實(shí)施，將獲合成50個(gè)以上TZD類似物，經(jīng)過體外和體內(nèi)篩選，爭取獲得 1-2個(gè)結(jié)構(gòu)新穎、具有高活性，毒副作用較低的抗腫瘤藥物的候選化合物。通過探討噻唑二酮類化合物結(jié)構(gòu)與激酶選擇性的關(guān)系，以及通過腫瘤動物模型的研究，進(jìn)一步豐富Pim激酶的新功能及通過新的信號通路調(diào)控腫瘤細(xì)胞生長抑制凋亡的研究內(nèi)容。

本發(fā)明公開了一種鈣依賴型蛋白激酶CPK32及其編碼基因和應(yīng)用。本發(fā)明的鈣依賴型蛋白激酶CPK32，其氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，其編碼基因的CDS序列如SEQ ID NO.2所示。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)CPK32基因?qū)肽康闹参镏泻竽軌蛘{(diào)節(jié)目的植物的開花時(shí)間、調(diào)節(jié)抽薹時(shí)的葉片數(shù)目或調(diào)節(jié)目的植物中FLC的表達(dá)量。本發(fā)明的鈣依賴型蛋白激酶CPK32對于改良作物的開花時(shí)間具有重要調(diào)節(jié)作用，在作物的種質(zhì)資源改良中具有較大應(yīng)用價(jià)值。

通過計(jì)算機(jī)虛擬篩選和建立熒光共振能量轉(zhuǎn)移的體外高通量篩選體系，篩選得到新型的ATG4B小分子抑制劑S130。通過對自噬信號通路的研究，發(fā)現(xiàn)S130不影響自噬體功能及其與溶酶體的融合，而是抑制了LC3-PE的去脂化過程，最終阻斷細(xì)胞自噬。這為進(jìn)一步明確ATG4B在自噬信號通路中的調(diào)控作用提供了新的理論基礎(chǔ)。通過抗腫瘤作用的研究，發(fā)現(xiàn)S130可有效抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長，且營養(yǎng)缺乏能進(jìn)一步增強(qiáng)S130的抗腫瘤效果，而過表達(dá)ATG4B可部分對抗S130引起的腫瘤細(xì)胞死亡，提示ATG4B可能是腫瘤治療中的潛在靶點(diǎn)。同時(shí)，藥代動力學(xué)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，該抑制劑在體內(nèi)主要分布于腫瘤組織，從而抑制結(jié)腸癌細(xì)胞的生長。綜上，該研究表明ATG4B可能是腫瘤治療的潛在藥物靶標(biāo)，而S130作為高效的ATG4B小分子抑制劑具有開發(fā)成為腫瘤治療藥物的潛能。

發(fā)現(xiàn)自噬蛋白激酶復(fù)合體成員ATG1和ATG13蛋白在營養(yǎng)缺陷及恢復(fù)條件下，其穩(wěn)定性受26S蛋白酶體動態(tài)調(diào)控。在正常生長條件下，E3泛素連接酶SINAT1和SINAT2與自噬起始復(fù)合體中的ATG13蛋白相互作用，通過K48連接的泛素化修飾，促進(jìn)ATG13蛋白的降解，從而抑制自噬過程的發(fā)生。在營養(yǎng)缺陷條件下，SINAT6則通過競爭性結(jié)合ATG13，抑制ATG13蛋白的泛素化降解，促進(jìn)自噬發(fā)生。深入研究表明，ATG13a蛋白中K607和K609兩個(gè)關(guān)鍵的賴氨酸殘基對于其泛素化及抑制自噬發(fā)生至關(guān)重要。進(jìn)一步，研究發(fā)現(xiàn)TRAF1a和TRAF1b作為接頭分子，參與了SINAT1/SINAT2及SINAT6對ATG13蛋白的穩(wěn)定性調(diào)控。同時(shí)，該研究揭示了ATG1蛋白通過磷酸化修飾，在營養(yǎng)缺陷條件下反饋調(diào)節(jié)TRAF1接頭分子蛋白的穩(wěn)定性，進(jìn)一步維持植物自噬發(fā)生水平的穩(wěn)態(tài)（如上圖所示）。與其生理功能一致，擬南芥atg1a atg1b atg1c三突變體表現(xiàn)出提前衰老、對營養(yǎng)缺陷異常敏感、及TRAF1a蛋白穩(wěn)定性下降的表型。該論文揭示了擬南芥SINAT家族蛋白通過介導(dǎo)ATG13蛋白的泛素化修飾和穩(wěn)定性，影響植物自噬發(fā)生的分子機(jī)制，具有重要的科學(xué)意義。

選擇性自噬能動態(tài)靶向I型干擾素抗病毒通路中關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子IRF3，從而平衡抗病毒通路的激活以及免疫抑制過程。這一發(fā)現(xiàn)不僅解析了I型干擾素抗病毒免疫與選擇性自噬之間的交互聯(lián)系，也為抗病毒信號網(wǎng)路的動態(tài)修飾提供了重要的分子證據(jù)。?在靜息態(tài)細(xì)胞中，去泛素化酶家族成員PSMD14能與IRF3結(jié)合，并依賴其酶活性去除IRF3上的K27泛素化，抑制IRF3降解并維持IRF3的本底表達(dá)。然而在病毒入侵過程中，IRF3發(fā)生磷酸化并活化，活化的IRF3與PSMD14解離，導(dǎo)致IRF3上的泛素化增強(qiáng)。而IRF3上的K27泛素化會成為選擇性自噬貨物識別受體NDP52/CALCOCO2的識別信號，并被NDP52識別并帶入自噬體中降解，從而導(dǎo)致抗病毒免疫反應(yīng)的削弱。因此，在病毒入侵過程中，PSMD14通過調(diào)控IRF3上的動態(tài)泛素化修飾，控制IRF3的選擇性自噬降解過程，從而平衡干擾素抗病毒免疫信號的激活與抑制。本研究不僅發(fā)現(xiàn)了IRF3在病毒入侵過程中動態(tài)修飾與調(diào)控，也為抗病毒免疫通路與選擇性自噬的交互聯(lián)系提供了新的證據(jù)。

環(huán)狀RNA在腫瘤治療研究中的作用正在日益顯現(xiàn)。近期，在多種腫瘤的HIPK3基因中存在的環(huán)狀RNA（circHIPK3）被發(fā)現(xiàn)在腫瘤生長中起到重要作用，但其在肺癌中的作用尚未被闡明。此次的研究成果顯示，沉默circHIPK3可以顯著抑制肺癌細(xì)胞增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移，并導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)自噬。 在機(jī)制層面，本研究揭示出circHIPK3在STK11突變細(xì)胞系（A549和H838）中通過調(diào)控MIR12

該研究發(fā)現(xiàn)，植物根尖特異的組成型自噬通過ATG8蛋白與過氧化物酶體跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCD1相互作用，調(diào)控過氧化物酶體的穩(wěn)態(tài)及其介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)活性氧和生長素水平，參與應(yīng)答高濃度葡萄糖信號及抑制根分生組織活性（見圖1）。這一新發(fā)現(xiàn)為解析能量代謝與自噬之間的調(diào)節(jié)關(guān)系、豐富植物細(xì)胞葡萄糖信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等提供了重要的分子證據(jù)。 地上部產(chǎn)生的葡萄糖通過長距離轉(zhuǎn)運(yùn)，能夠作為信號分子調(diào)節(jié)地下部根的分生組織活性來抑制根的伸長生長，但具體的作用機(jī)制還不清楚。 發(fā)現(xiàn)擬南芥根中組成型自噬位于葡萄糖受體HXK1和能量信號受體KIN10下游響應(yīng)葡萄糖信號，并通過與ABCD1互作調(diào)節(jié)過氧化物酶體的功能，同時(shí)影響根中活性氧平衡和生長素水平，進(jìn)而維持葡萄糖對根分生組織活性的調(diào)控。該研究首次揭示了自噬調(diào)控根分生組織活性的重要生物學(xué)功能，對于深入理解葡萄糖信號通路和自噬通路的相互對話具有重要的科學(xué)意義。

是一種合成成本低廉的小分子化合物；體內(nèi)外抗腫瘤實(shí)驗(yàn)證實(shí)其對胃癌、肝癌、肺癌、結(jié)直腸癌均具有較好的抑制效果；作用機(jī)制明確；體內(nèi)毒性實(shí)驗(yàn)顯示安全性，無明顯副作用；能協(xié)同增強(qiáng)抗腫瘤化療藥物紫杉醇的療效；是擁有自主知識產(chǎn)權(quán)的原創(chuàng)性小分子化合物。

已有樣品/n呼吸道合胞病毒（RSV）是引起嬰幼兒肺炎的首要病因，福爾馬林滅活疫苗產(chǎn)生低中和活性抗體以及偏向Th2型免疫應(yīng)答，反而引起“疫苗依賴的感染增強(qiáng)”，因此，國內(nèi)外均無疫苗上市。本發(fā)明采用抗原抗體免疫復(fù)合物的新思路，提供了一種RSV抗原蛋白F與抗體恒定區(qū)Fc的融合蛋白(F-Fc)的制備方法，及其作為RSV亞單位疫苗的應(yīng)用。融合蛋白經(jīng)粘膜途徑（滴鼻）免疫，使用安全方便，并可在呼吸道誘導(dǎo)強(qiáng)的體液免疫和偏向Th1型細(xì)胞免疫。

該研究發(fā)現(xiàn)RNA病毒感染宿主細(xì)胞可誘導(dǎo)表達(dá)一種新型自噬受體CCDC50，該自噬受體通過識別K63型泛素化修飾的RNA病毒模式識別受體RIG-I/MDA5（RLR）并介導(dǎo)后者的自噬途徑依賴的降解，從而抑制病毒感染誘導(dǎo)的I型干擾素的產(chǎn)生，幫助機(jī)體恢復(fù)到靜息狀態(tài)，避免過度免疫反應(yīng)造成的組織損傷和自身炎癥。我校博士后侯盼盼為論文第一作者，郭德銀教授為通訊作者，我校醫(yī)學(xué)院、附屬第七醫(yī)院為第一作者單位。       天然免疫是一種非特異性的宿主抵抗病原微生物入侵的免疫反應(yīng),它廣泛存在于機(jī)體的絕大部分細(xì)胞，被認(rèn)為是機(jī)體抵抗病原體感染的第一道防線。隨著近幾十年的研究，人們對天然免疫系統(tǒng)愈發(fā)了解，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)并鑒定出天然免疫反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)控因子和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)因子，然而某些重要調(diào)控因子的結(jié)構(gòu)和功能機(jī)制依然不清楚，且這些調(diào)控因子的生理和病理作用尚有待于研究。郭德銀教授課題組利用CRISPR/Cas9第二代文庫在免疫細(xì)胞中進(jìn)行了全基因組水平的大規(guī)模無偏差篩選，發(fā)現(xiàn)了一系列參與天然免疫反應(yīng)調(diào)控的新型基因。進(jìn)一步的驗(yàn)證過程中發(fā)現(xiàn)CCDC50蛋白在RNA病毒感染下表達(dá)量顯著增加且其表達(dá)模式和RLR的表達(dá)模式一致，提示著CCDC50可能參與調(diào)控RLR介導(dǎo)的信號通路活性。為了進(jìn)一步驗(yàn)證該觀察結(jié)果，該課題組構(gòu)建了CCDC50條件缺失的小鼠模型，攻毒實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明缺失CCDC50后，病毒感染條件下，I型干擾素表達(dá)上調(diào)，其下游的ISGs表達(dá)水平也隨之升高，小鼠清除病毒能力增強(qiáng)，肺部組織損傷和炎性浸潤減少，且小鼠存活率增加，從而證明CCDC50在機(jī)體水平具有生理學(xué)功能。       進(jìn)一步的機(jī)制探究中，該課題組發(fā)現(xiàn)CCDC50特異性識別K63泛素化修飾的RLR，并促進(jìn)激活的RLR的自噬途徑依賴的降解，此機(jī)制不同于以往了解較多的K48泛素化依賴的降解調(diào)控。該過程的發(fā)生并不依賴于常見的自噬受體p62， 因p62缺失后，CCDC50依然可以促進(jìn)RLR的降解，但CCDC50可與p62協(xié)同作用。劉迎芳教授團(tuán)隊(duì)解析了CCDC50分子LIR結(jié)構(gòu)域和LC3復(fù)合體的晶體結(jié)構(gòu)，結(jié)構(gòu)分析證明CCDC50中存在一段非典型的LIR基序，該基序可以結(jié)合位于LC3的LDS結(jié)合位點(diǎn)，將K63泛素化修飾的RLR拉進(jìn)自噬小體。有趣的是，緊鄰LIR基序，CCDC50有一段MIU基序，該基序可稱為反向UIM基序，體外生化實(shí)驗(yàn)證實(shí)CCDC50-MIU可以結(jié)合在LC3的UDS位點(diǎn)，進(jìn)而證明CCDC50是一種新型自噬貨物受體，可以以兩段不同的疏水基序結(jié)合在LC3的不同位點(diǎn)。這類自噬貨物受體是首次在生物體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)