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介武漢大學(xué)聯(lián)合團(tuán)隊(duì)創(chuàng)新性開發(fā)了納米孔靶向測(cè)序檢測(cè)方法，能大幅提升病毒陽性檢出率，并能實(shí)現(xiàn)當(dāng)天同時(shí)檢測(cè)新冠和其他10大類、40種常見呼吸道病毒并監(jiān)測(cè)病毒突變。既往新冠病毒診斷依賴于qPCR核酸檢測(cè)，但是該方法顯示出較高的假陰性率和低敏感性，陽性檢出率僅為30％至50％，從而導(dǎo)致臨床高度疑似新冠感染患者或低病毒潛伏的“假痊愈患者”檢測(cè)“假陰性”現(xiàn)象頻發(fā)。此外，qPCR核酸檢測(cè)無法同時(shí)檢測(cè)其他秋冬季高發(fā)、癥狀與新冠相似的其他呼吸道病毒，給疫情防控和患者分流管理帶來極大挑戰(zhàn)。

腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是世界性的醫(yī)學(xué)難題，存在迫切的臨床需求，申請(qǐng)人發(fā)明的新藥ACT001（即DMAMCL）能選擇性殺滅癌癥干細(xì)胞，并可穿過血腦屏障，在腦部中的濃度達(dá)到血液中的1.8倍，可在腦原位膠質(zhì)母細(xì)胞瘤動(dòng)物模型上抑制87%的腫瘤生長，并延長生存期172%。 一、項(xiàng)目分類 關(guān)鍵核心技術(shù)突破 二、成果簡介 腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是世界性的醫(yī)學(xué)難題，存在迫切的臨床需求，申請(qǐng)人發(fā)明的新藥ACT001（即DMAMCL）能選擇性殺滅癌癥干細(xì)胞，并可穿過血腦屏障，在腦部中的濃度達(dá)到血液中的1.8倍，可在腦原位膠質(zhì)母細(xì)胞瘤動(dòng)物模型上抑制87%的腫瘤生長，并延長生存期172%。其口服膠囊制劑已進(jìn)入澳洲臨床I期試驗(yàn)，沒有觀察到副作用，藥代數(shù)據(jù)支持足夠的安全性與療效。因此，ACT001有望成為中國創(chuàng)造的“First-in-Class”膠質(zhì)瘤孤兒藥在海內(nèi)外上市，為這一世界性的醫(yī)學(xué)難題提供新的治療手段。 創(chuàng)新點(diǎn)如下：  ACT001是采用“雙緩”策略的藥物，口服后緩慢吸收，體內(nèi)緩慢釋放藥物，推薦劑量下，無毒副作用。  ACT001正在進(jìn)行澳洲臨床I期試驗(yàn)，目前已有多位患者服用，沒有藥物相關(guān)的毒副作用，PK數(shù)據(jù)優(yōu)于臨床前的動(dòng)物試驗(yàn)。  ACT001可從天然產(chǎn)物小白菊內(nèi)酯制備而來，而小白菊內(nèi)酯在西方傳統(tǒng)草藥小白菊中的含量很低（0.1%）。我國特有的中藥山玉蘭根皮中，小白菊內(nèi)酯的含量高達(dá)9.6%，從而實(shí)現(xiàn)ACT001的大量生產(chǎn)。 ACT001是以癌癥干細(xì)胞為靶點(diǎn)篩選和開發(fā)的藥物，其在臨床上的試用，將為探索靶向癌癥干細(xì)胞的新藥提供重要參考價(jià)值。

抗腫瘤分子靶向新藥 BZG 和光熱消融-化療靶向治療新模式的研究是以提高抗腫瘤效果，降低抗腫瘤藥物毒副作用為研究目的，以抗腫瘤分子靶向新藥的研發(fā)和現(xiàn)有化療藥物靶向治療新模式的創(chuàng)新這兩個(gè)關(guān)鍵問題為切入點(diǎn)進(jìn)行系統(tǒng)研究。科研團(tuán)隊(duì)經(jīng)多年攻關(guān)，利用計(jì)算機(jī)模擬、化學(xué)合成篩選得到具有全新化學(xué)結(jié)構(gòu)的激酶抑制劑已完成其產(chǎn)業(yè)化合成路線的優(yōu)化。本項(xiàng)目以靶向治療為主導(dǎo)研究模式，集產(chǎn)學(xué)研于一體，提高了臨床轉(zhuǎn)化的可能性。

以腫瘤表面特異性表達(dá)的抗原和內(nèi)肽酶為雙重靶標(biāo)，構(gòu)建了雙重酶敏感的抗體靶向遞藥體系，實(shí)現(xiàn)了 siRNA 的高效靶向遞送及定點(diǎn)釋放，可應(yīng)用于藥物制劑與臨床藥學(xué)及重大疾病治療等相關(guān)領(lǐng)域。

腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤是世界性的醫(yī)學(xué)難題，存在迫切的臨床需求，申 請(qǐng)人發(fā)明的新藥 ACT001 能夠穿過血腦屏障，可在腦原位膠質(zhì)母細(xì)胞 瘤動(dòng)物模型上抑制 87%的腫瘤生長，并延長生存期 172%。其口服膠 囊制劑已進(jìn)入澳洲臨床 I 期試驗(yàn)，在已服藥的多位病人中沒有觀察到 副作用，藥代數(shù)據(jù)支持足夠的安全性與療效。因此， ACT001 有望成 為中國創(chuàng)造的“First-in-Class”膠質(zhì)瘤孤兒藥海內(nèi)外上市，有望為腦膠 質(zhì)母細(xì)胞瘤這一世界性的醫(yī)學(xué)難題提供新的治療手段，并且為靶向癌 癥干細(xì)胞的藥物研究提供新的探索內(nèi)容。 項(xiàng)目特色： 發(fā)明的新藥 ACT001（即 DMAMCL）可選擇性殺滅癌癥干細(xì)胞， 且可以透過血腦屏障，在腦部中的濃度達(dá)到血液中的 1.8 倍。臨床前 動(dòng)物試驗(yàn)顯示其對(duì)腦膠質(zhì)瘤動(dòng)物的生存延長期為 172%，由于 ACT001 優(yōu)異的安全性和治療效果以及臨床上的迫切需求，ACT001 只用了 3 個(gè)月獲準(zhǔn)進(jìn)入發(fā)達(dá)國家臨床 I 期試驗(yàn)。創(chuàng)新點(diǎn)如下： 1. ACT001 是采用“雙緩”策略的藥物，口服后緩慢吸收，體內(nèi) 緩慢釋放藥物，推薦劑量下，無毒副作用。 2. ACT001 正在進(jìn)行澳洲臨床 I 期試驗(yàn),目前已有多位患者服 用，沒有藥物相關(guān)的毒副作用，PK 數(shù)據(jù)優(yōu)于臨床前的動(dòng)物試驗(yàn)。 3. ACT001 的可從天然產(chǎn)物小白菊內(nèi)酯制備而來，而小白菊內(nèi) 酯在西方傳統(tǒng)草藥小白菊中的含量很低（0.1%）。我們發(fā)現(xiàn)我國特有 的中藥山玉蘭根皮中，小白菊內(nèi)酯的含量高達(dá) 9.6%，從而實(shí)現(xiàn) ACT001 的大量生產(chǎn)。 4. ACT001 是以癌癥干細(xì)胞為靶點(diǎn)篩選和開發(fā)的藥物，其在臨床上的試用，將為探索靶向癌癥干細(xì)胞的新藥提供重要參考價(jià)值

項(xiàng)目簡介 本項(xiàng)目研制了一種新型線粒體靶向性熒光成像劑 。新的成像劑為臨床運(yùn)用的磁共振 成像劑 MnDPDP 的改構(gòu)型化合物，相比 MnDPDP 具有如下特征：1，已經(jīng)得到純品，合成線 路清析，可重復(fù)。2，有一定的腫瘤靶向性，（如圖所示）3，錳成像劑的另一個(gè)重要特征 是毒性較低： 一次注射 10mg/KG 且連續(xù)注射 9 天后小鼠體重有增加，精神狀態(tài)良好。4， 新的錳成像劑能提高腫瘤的體內(nèi)成像特性， 可望運(yùn)用于腫瘤診斷的磁共振成像劑。該錳 成像造影劑能運(yùn)

癌癥已成為公眾健康的重大殺手，每年因癌癥死亡的人數(shù)接近1000萬，傳統(tǒng)的放療、化療由于過高的毒副作用，外科手術(shù)部位有限而難以有效治療，靶向藥物的發(fā)展極大推動(dòng)了腫瘤治療，然而也存在易產(chǎn)生耐藥性等問題。免疫療法作為新興的腫瘤治療策略，具有精準(zhǔn)打擊、低毒副作用、不易產(chǎn)生耐藥等優(yōu)點(diǎn)逐步受到關(guān)注，其中溶瘤病毒能夠選擇性在腫瘤細(xì)胞中復(fù)制而不破壞正常細(xì)胞，因而具有很大的應(yīng)用前景（詳細(xì)內(nèi)容見前期推送科普系列——溶瘤病毒腫瘤治療）。目前許多溶瘤病毒以實(shí)體瘤為治療靶標(biāo)，而應(yīng)用于血液腫瘤的成功案例卻很少。近日，吉林大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院于湘暉課題組在國內(nèi)主辦的SCI雜志Signal Transduction and Targeted Therapy上在線發(fā)文，題為“Enhancing the antitumor activity of an engineered TRAIL-coated oncolytic adenovirus for treating acute myeloid leukemia”，該研究構(gòu)建了表達(dá)TRAIL融合蛋白的溶瘤腺病毒，與人參皂苷Rh2聯(lián)用，實(shí)現(xiàn)選擇性殺傷血液腫瘤，為白血病的治療提供了新思路。急性髓系白血病（AML）是髓系造血干細(xì)胞或祖細(xì)胞的惡性病變，原始細(xì)胞異常增生、分化。盡管一線治療、鞏固化療的方案能夠完全緩解許多患者病癥，但是仍有部分患者無明顯療效，還有一些患者存在復(fù)發(fā)情況，亟需新的治療方式。之前的研究中，研究者曾構(gòu)建了表面展示腫瘤壞死因子相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）的腺病毒，能夠結(jié)合腫瘤表面死亡受體DR4和DR5，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，減弱病毒肝臟趨向性。為了更好評(píng)估病毒載體的感染與復(fù)制造成的影響，研究者通過流式細(xì)胞儀分析了病灶內(nèi)分離的AML細(xì)胞上的TRAIL受體（死亡受體DR4/5、誘餌受體DcR1/2）和腺病毒受體（CAR、整合素 αvβ3 和整合素αvβ5），發(fā)現(xiàn)多數(shù)表達(dá)中等水平TRAIL受體，培養(yǎng)細(xì)胞系也有類似現(xiàn)象，而正常粒細(xì)胞、T細(xì)胞這兩類受體表達(dá)很低，因此選擇TRAIL表面展示腺病毒能夠較好進(jìn)行靶向治療。研究者為構(gòu)建溶瘤腺病毒，通過將腺病毒A3衣殼蛋白IX插入“拉鏈結(jié)構(gòu)”，使得TRAIL能夠與“拉鏈結(jié)構(gòu)”偶聯(lián)展示在衣殼蛋白表面。由于只有約17%的衣殼蛋白連接上了TRAIL，研究者試圖采用新的策略：在大腸桿菌中表達(dá)可溶性TRAIL-“拉鏈結(jié)構(gòu)”融合蛋白，再將可溶性的蛋白與病毒粒子孵育，離心后分離表面覆蓋可溶性TRAIL的腺病毒粒子。通過變性凝膠電泳、高效液相色譜、斑點(diǎn)雜交等證實(shí)了改造的腺病毒zA4載有活性更高的TRAIL。細(xì)胞實(shí)驗(yàn)也證明zA4相較于原來的版本A3、A4侵染能力、特異性顯著提高。細(xì)胞結(jié)合試驗(yàn)用于評(píng)估侵染活性，證明了攜帶TRAIL顯著促進(jìn)了腺病毒的內(nèi)吞；定量PCR試驗(yàn)用于評(píng)估病毒復(fù)制能力，zA4在癌細(xì)胞中復(fù)制顯著強(qiáng)于其他載體。為有效評(píng)估zA4載體抗白血病活性，在不同感染復(fù)數(shù)下以不同載體侵染培養(yǎng)AML細(xì)胞系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)zA4顯著誘導(dǎo)培養(yǎng)細(xì)胞的凋亡。對(duì)臨床分離原代AML細(xì)胞深入探究，zA4顯著抑制了大部分AML細(xì)胞的增殖，然而值得注意的是，少部分不表達(dá)死亡受體的細(xì)胞無明顯變化。溶瘤病毒能否在體內(nèi)發(fā)揮作用直接決定了其是否具有臨床價(jià)值，基于之前的細(xì)胞實(shí)驗(yàn)，研究者對(duì)皮下移植造模小鼠注射了腺病毒載體，發(fā)光成像和病毒基因組分析均證實(shí)了載體腫瘤組織靶向性。zA4處理小鼠顯著抑制腫瘤生長，正常器官組織形態(tài)學(xué)、生化特征均未變化，因此未產(chǎn)生肝損傷。同時(shí)還觀察到凋亡重要因子caspase-3水平顯著上調(diào)。在更加真實(shí)的小鼠白血病模型中，也觀察到相似的結(jié)果，病毒在腫瘤消失后也并不會(huì)長時(shí)間存在。然而總有一些原代AML細(xì)胞TRAIL表達(dá)量很低，影響zA4的效果。聯(lián)系之前的研究，人參皂苷Rh2能夠誘導(dǎo)白血病細(xì)胞死亡受體表達(dá)和細(xì)胞毒性，研究者就試圖通過Rh2增強(qiáng)TRAIL誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡。通過IC50測(cè)定、信號(hào)通路分析證實(shí)了存在協(xié)同效應(yīng)，在細(xì)胞、小鼠水平上都得到了證實(shí)，兩者聯(lián)合使用促進(jìn)白血病腫瘤的凋亡。該研究通過優(yōu)化載體結(jié)構(gòu)、聯(lián)合用藥等方式增強(qiáng)了溶瘤腺病毒的活性，拓寬了溶瘤病毒的潛在適應(yīng)癥范圍，后續(xù)深入的分子機(jī)制探究以及療效的評(píng)估將有助于為白血病治療開辟新的道路。

研究發(fā)現(xiàn)的新型細(xì)胞滲透肽KRP，可通過穩(wěn)定的共價(jià)鍵結(jié)合細(xì)胞毒性抗癌藥物阿霉素(DOX), 形成復(fù)合體KRP-DOX。在血液循環(huán)中，帶有較多正電荷的KRP能與腫瘤細(xì)胞膜負(fù)電荷發(fā)生靜電結(jié)合，有利于腫瘤細(xì)胞攝取KRP，從而攜帶DOX定向運(yùn)送并蓄積到腫瘤組織中，進(jìn)入腫瘤細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核,達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。同時(shí)，KRP-DOX很少被細(xì)胞內(nèi)溶酶體破壞。腫瘤負(fù)荷的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，KRP-DOX顯著改善了腫瘤治療效率，明顯減少了對(duì)心臟等正常組織細(xì)胞的損傷，且毒副作用低。此外，與抗體策略相比，KRP分子量小(6.4道爾頓)，不需要?jiǎng)游锛纯梢?guī)模化生產(chǎn)，質(zhì)量容易控制，制造成本低，而且無異種蛋白的免疫反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，因此具有較好的開發(fā)和應(yīng)用前景。