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干燥綜合征（Sjögren’s Syndrome，SS）是一種以侵及淚腺和唾液腺等外分泌腺為特征的全身性自身免疫疾病。該病最常見的臨床表現(xiàn)為眼干、口干，并可累及肺、腎臟、淋巴系統(tǒng)、血管及肝臟等器官。此病無明顯的地區(qū)分布差異，可發(fā)生于任何年齡，以40-60歲，特別是絕經(jīng)后的女性居多，男女之比為1:9。在我國的患病率為0.77%，在老年人群中的患病率高達(dá)4%，全國有近800萬患者。 目前在臨床上應(yīng)用的SS特異性自身抗體，如SSA、SSB抗體，存在敏感性低，易漏診的弊端，不能滿足臨床需求。本團(tuán)隊(duì)經(jīng)過多年研究發(fā)現(xiàn)了可以用于干燥綜合征診斷的血清學(xué)特異性抗原—AM3RP，根據(jù)該抗原的抗原表位合成的變構(gòu)肽可以特異性的識別干燥綜合征患者血清中的特異性抗體—抗AM3RP抗體。抗AM3RP抗體在原發(fā)性干燥綜合征（pSS）具有很高的敏感性和特異性，其中，IgG型抗AM3RP抗體在pSS患者中的敏感性為84.6%，特異性為92.2%；IgA型抗AM3RP抗體在pSS患者中的敏感性為和特異性分別為46%和87%。基于目前SS在我國患者數(shù)量龐大，又缺乏相應(yīng)的特異性診斷價(jià)值高的生物學(xué)標(biāo)志物，本項(xiàng)目臨床應(yīng)用前景廣闊。

研發(fā)階段/n一種豬藍(lán)耳病基因重組豬霍亂沙門氏菌疫苗及應(yīng)用。　　成果簡介：沙門氏菌是一種胞內(nèi)寄生的革蘭氏陰性腸道桿菌，具有侵襲性。減毒沙門氏菌為載體的基因工程疫苗具有無法比擬的優(yōu)越性，口服該種基因工程疫苗可以在激發(fā)產(chǎn)生抗沙門氏菌免疫應(yīng)答的同時(shí)誘發(fā)特異性針對外源蛋白的體液和細(xì)胞免疫。豬藍(lán)耳病是由豬繁殖與呼吸綜合征病毒（PRRSV）引起的一種以妊娠母豬繁殖障礙以及仔豬呼吸道疾病的高度接觸傳染病，可對豬場造成巨大的損失。本發(fā)明涉及一種豬藍(lán)耳病基因重組豬霍亂沙門氏菌疫苗及應(yīng)用，屬于動(dòng)物細(xì)菌基因工程技術(shù)領(lǐng)域，具

01. 成果簡介 中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）是2012年在中東地區(qū)首先發(fā)現(xiàn)的一種新型冠狀病毒，與嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒（SARS-CoV）同屬于β冠狀病毒，能夠引發(fā)嚴(yán)重的人類呼吸系統(tǒng)疾病。據(jù)世界衛(wèi)生組織的最新統(tǒng)計(jì)表明，MERS-CoV已造成全球27個(gè)國家2428例感染，致死率高達(dá)35%。 MERS-CoV表面刺突蛋白（Spike）蛋白是病毒顆粒與細(xì)胞受體二肽基肽酶4（DPP4）作用的關(guān)鍵蛋白，也是MERS-CoV疫苗與保護(hù)性單克隆抗體研究的熱門靶點(diǎn)。本項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)在靶向刺突蛋白的高活性中和抗體篩選、鑒定、分子結(jié)構(gòu)研究中取得了一系列突破。本團(tuán)隊(duì)在國際上首批報(bào)道了兩株人源MERS-CoV中和抗體MERS-4與MERS-27，它們均能高效抑制假病毒與活病毒對體外培養(yǎng)細(xì)胞的侵染，在動(dòng)物模型中也顯示了很好的保護(hù)作用。該團(tuán)隊(duì)還綜合運(yùn)用結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物化學(xué)以及病毒學(xué)研究方法闡明了這兩株抗體識別Spike受體結(jié)合結(jié)構(gòu)域（RBD）的不同位點(diǎn)，并阻斷Spike與受體DPP4的結(jié)合。 本項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)還利用一種稀有黑猩猩腺病毒AdC68為載體，搭載MERS-CoV表面全長的Spike蛋白，在轉(zhuǎn)基因小鼠（hDPP4-KI）模型中，一次滴鼻免疫即可誘導(dǎo)產(chǎn)生長期保護(hù)性免疫反應(yīng)，并完全預(yù)防小鼠感染或降低感染后的疾病進(jìn)展速度。解決了目前研發(fā)的MERS-CoV疫苗大多需要進(jìn)行多次免疫注射的復(fù)雜程序問題。進(jìn)一步的抗體分析表明，免疫動(dòng)物血清中含有廣譜高滴度針對RBD的多克隆和單克隆中和抗體，能夠有效阻斷病毒與受體DPP4的結(jié)合，從而解析了其長期保護(hù)性免疫反應(yīng)的分子基礎(chǔ)和機(jī)制，為疫苗下一階段進(jìn)入大動(dòng)物模型和人體臨床試驗(yàn)做好了準(zhǔn)備。                        MERS-CoV及其相關(guān)中和抗體和疫苗研究時(shí)間軸AdC68-S重組疫苗在hDPP4-KI轉(zhuǎn)基因小鼠模型上的保護(hù)效果02. 應(yīng)用前景 本項(xiàng)成果可應(yīng)用于治療或預(yù)防中東呼吸綜合征冠狀病毒的抗體藥物及疫苗候選物。03. 知識產(chǎn)權(quán) 本項(xiàng)成果已申請4項(xiàng)發(fā)明專利，其中3項(xiàng)已授權(quán)。04. 團(tuán)隊(duì)介紹 本項(xiàng)目團(tuán)隊(duì)由生命學(xué)院實(shí)驗(yàn)室與醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)室聯(lián)合組成，兩位實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人分別為清華大學(xué)生命學(xué)院和醫(yī)學(xué)院教授、博士生導(dǎo)師，主要研究方向分別為結(jié)構(gòu)生物學(xué)與病毒學(xué)，已發(fā)表國內(nèi)外高水平學(xué)術(shù)論文數(shù)十篇，聯(lián)合申請專利4項(xiàng)。05.合作方式 技術(shù)許可。06.聯(lián)系方式 郵箱：zhangxinrui@tsinghua.edu.cn

腫瘤是威脅人類健康的重要疾病之一。化療是治療腫瘤或減緩腫瘤生長的一種有效的常規(guī)方法。但是多數(shù)傳統(tǒng)的抗腫瘤藥物選擇性差、毒副作用強(qiáng)，以及腫瘤的多藥耐藥等原因嚴(yán)重影響了臨床療效（Accounts Chem. Res., 2007, 41, 98）。提高選擇性成為發(fā)展抗腫瘤藥物需要解決的關(guān)鍵問題。因此現(xiàn)在迫切需要發(fā)展一類廣譜、高選擇性、具有新的作用靶點(diǎn)和作用機(jī)制的藥物。 抗菌肽（antimicrobial peptide）一般是由少于 50 個(gè)氨基酸構(gòu)成的雙親性陽離子多

隨著世界養(yǎng)豬業(yè)的發(fā)展，規(guī)模化飼養(yǎng)技術(shù)的應(yīng)用和飼養(yǎng)高度密 集，以及突發(fā)腹瀉因素存在，使得豬腹瀉病日趨流行，危害日漸嚴(yán)重。豬傳染 性胃腸炎與流行性腹瀉在養(yǎng)豬場引起豬腹瀉病的報(bào)道屢見不鮮，特別是規(guī)模化 豬場在受到藍(lán)耳病、圓環(huán)病等感染之后免疫功能下降時(shí)，豬腹瀉類病伺機(jī)暴發(fā)， 導(dǎo)致較嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失。本成果是利用自主分離鑒定豬傳染性胃腸炎與流行性 腹瀉病毒，通過基因工程的方法，在乳酸菌中進(jìn)行表達(dá)，通過優(yōu)化培養(yǎng)工藝， 提高乳酸菌的培養(yǎng)密度，混合研制的多價(jià)口服疫苗，用于該類疾病的免疫預(yù)防。 該產(chǎn)品的開發(fā)為該病的防控起到重要作用，具有重要的應(yīng)用價(jià)值和經(jīng)濟(jì)效益。 

近年來，濫用抗生素產(chǎn)生的耐藥性問題日益嚴(yán)重，對人類疾病造成了巨大的威脅。尋找新的可替代抗生素的新藥迫在眉睫。抗菌肽（Antimicrobial peptides），是生物體經(jīng)誘導(dǎo)產(chǎn)生的一類具有抗菌活性的小分子多肽，來源廣泛，其分子量小，大約在 3~6 kD 之間，有耐熱、 耐酸性強(qiáng)，水溶性好，快速的殺菌能力等特點(diǎn)（Hancock REW，Scott MG. Proc Natl AcadSci USA，2000，97（16）：8856~ 8861）。抗菌肽的抗菌機(jī)制不同于普通抗生素，抗菌機(jī)制一般包括①

慢性和嚴(yán)重疼痛的控制一直是人們亟待解決的醫(yī)學(xué)難題。目前已有多種藥劑用于治療多樣化的病理狀態(tài)，這其中包括阿片、非甾醇類抗炎藥、抗驚厥藥、抗抑郁藥、克他命等（Drugs 2007, 2121: 2133）。但是，這些藥物的副作用限制了它們的臨床用藥劑量和降低了其治療效果。除了進(jìn)一步研究慢性疼痛的病理機(jī)制和鑒定藥物本身的鎮(zhèn)痛機(jī)制外，臨床上更需要的是有效地、無毒的和沒有中樞副作用的治療慢性痛的新藥物

腹瀉是導(dǎo)致仔豬死亡的頭號疾病，每年給我國生豬生產(chǎn)帶來巨大經(jīng)濟(jì)損失。目前，導(dǎo)致仔豬高發(fā)病率和高死亡率的主要致病原是變異株豬流行性腹瀉病毒（vPEDV）和新現(xiàn)豬丁型冠狀病毒（Porcine deltacoronavirus, PDCoV）。然而，目前國內(nèi)外尚無防控vPEDV和PDCoV感染致病的疫苗。 本科技成果是我校動(dòng)科院預(yù)防獸醫(yī)學(xué)以唐玉新教授為首的科研團(tuán)隊(duì)聚焦于豬腸道腹瀉病原研究，成功分離出穩(wěn)定、高滴度的vPEDV和PDCoV為基礎(chǔ)成功研制而成。PDCoV是導(dǎo)致仔豬腹瀉的新現(xiàn)豬丁型冠狀病毒，該團(tuán)隊(duì)在我國大陸本土首先發(fā)現(xiàn)并進(jìn)行了系統(tǒng)研究，成果率先在國際SCI源刊物報(bào)道，該論文已成為ESI熱點(diǎn)論文（2015）和高被引論文（2016），實(shí)現(xiàn)了江西農(nóng)業(yè)大學(xué)高被引論文零的突破（引自：基于ESI的江西農(nóng)業(yè)大學(xué)優(yōu)勢學(xué)科評估分析報(bào)告（第1期），圖書館信息簡報(bào)，2017年6月）。vPEDV+PDCoV疫苗創(chuàng)制工作，獲得“十三五”國家重點(diǎn)研發(fā)專項(xiàng)資助（2017YFD0500600），目前已經(jīng)完成實(shí)驗(yàn)室階段等工作，即將進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段；成果目前已經(jīng)轉(zhuǎn)讓給國內(nèi)一家疫苗上市公司，轉(zhuǎn)讓金額1500萬元。本項(xiàng)目研究產(chǎn)品有望成為我國一類新獸藥，上市后，將產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)效益和社會(huì)效益，據(jù)估算，每年可減少仔豬死亡約1000萬頭，創(chuàng)造直接經(jīng)濟(jì)效益>100億元，對提高生豬生產(chǎn)效益，降低動(dòng)物病原對人類的威脅，保障人類健康和動(dòng)物源食品安全，維持CPI穩(wěn)定均可起到十分的重要作用。

國際頂級綜合期刊美國科學(xué)院院刊（PNAS）在線發(fā)表動(dòng)物醫(yī)學(xué)院孔慶科博士課題組在多糖疫苗研究中的重要研究成果“Synthesis and delivery of Streptococcus pneumoniae capsular polysaccharides by recombinant attenuated Salmonella vaccines”（減毒沙門氏菌疫苗合成及遞送來源于肺炎鏈球菌的多糖抗原）。該研究首次通過合成生物學(xué)，細(xì)菌遺傳學(xué)及免疫學(xué)等方法，將革蘭氏陽性細(xì)菌的表面多糖抗原成功表達(dá)合成于革蘭氏陰性細(xì)菌減毒沙門氏菌的表面，并連接于沙門氏菌內(nèi)毒素的類脂A上，利用遺傳改造及調(diào)控的減毒沙門菌疫苗載體遞送肺炎鏈球菌的多糖抗原開發(fā)新型疫苗。該方法突破了目前固有的陽性細(xì)菌多糖疫苗的構(gòu)建方式，為將來快速、高效的構(gòu)建多糖疫苗奠定了基礎(chǔ)。 博士后蘇華荔及青年教師劉青博士為共同第一作者，動(dòng)物醫(yī)學(xué)院孔慶科博士為通訊作者，西南大學(xué)為第一完成單位及第一通訊作者單位。美國科學(xué)院院士、佛羅里達(dá)大學(xué)Curtiss教授為共同通訊作者，動(dòng)物醫(yī)學(xué)院2017級碩士研究生卞曉萍及佛羅里達(dá)大學(xué)王世峰博士參與相關(guān)工作。該研究得到國家自然科學(xué)基金及美國NIH項(xiàng)目的資助。