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基因治療現(xiàn)已成為攻克腫瘤最具希望，也是研究最為活躍的領(lǐng)域?；?qū)胂到y(tǒng)是基因治療的核心技術(shù)?，F(xiàn)階段面臨的最大難題在于尚未找到理想的基因載體，治療基因的導入仍然是腫瘤基因治療的瓶頸。非病毒載體近年來發(fā)展迅速，其中聚乙烯亞胺(polyethylenimine PEI)是近年來研究最為廣泛的陽離子多聚物非病毒基因載體。 本項目針對聚乙烯亞胺（PEI）轉(zhuǎn)基因載體使用中存在的轉(zhuǎn)染效率與細胞毒性相矛盾及靶向性差等問題，采用生物可降解技術(shù)、金屬離子配位技術(shù)等連接低分子量聚乙烯亞胺(LMW PEI)，得到多分枝狀或網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)的高分子量PEI衍生物，進而選擇腫瘤主動靶向多肽RGD、tLype-1等，與細胞穿膜肽TAT(49-57)、核定位信號肽NLS連接，合成具有多功能的數(shù)種功能肽RGDC-TAT、RGDC-TAT-NLS、tLype-1-NLS等，利用交聯(lián)技術(shù)將多功能與PEI衍生物偶聯(lián)，從而構(gòu)建新型非病毒基因載體系統(tǒng)，旨在保證較高轉(zhuǎn)染效率情況下，降低PEI細胞毒性，增加其對腫瘤的靶向性，克服當前非病毒基因載體的瓶頸問題，為基因治療探索一條有效途徑。 本項目受國家自然科學基金、上海市科委國際學術(shù)合作項目及上海市教委科研創(chuàng)新項目資助，發(fā)表學術(shù)論文數(shù)十篇，申請發(fā)明專利10項，其中授權(quán)7項。

葉酸類化合物受體在一部分人體腫瘤細胞表面過分表達，而正常組織很少表達。它 們具有作為抗癌治療靶點的潛力，同時實驗顯示它們也能夠為腫瘤顯像提供靶點。葉酸 類化合物具有低費用、高度生物和化學穩(wěn)定性、生理相容性、受體高度親合性等優(yōu)點， 作為腫瘤診斷合治療藥物的載體具有很大的開發(fā)前景。 本發(fā)明的目的在于提出一種葉酸類化合物介導的主動靶向載體的制備方法。本發(fā)明 采用對甲磺酸酯法活化聚乙二醇，最終轉(zhuǎn)化端羥基為端氨基，形成雙端氨基乙二醇后， 與活化了的聚乳酸類共聚物反應(yīng)，再利用端氨基與葉酸類化合物連接，完成葉酸類化合 物與聚乳酸類共聚物的復合物的合成。其中：聚乙二醇的分子量為 3000-10000。 功能特點： 1、由于聚乳酸類共聚物具有良好的生物相容性與降解性，對人體無毒無害。 2、利用腫瘤特有的高通透性與高截留性，造成膠束在腫瘤部位積聚并釋藥，達到治療 腫瘤的目的 3、葉酸類化合物具有在腫瘤組織選擇性濃集的特性，具有靶向給藥載體的潛能。 4、制備簡單，可規(guī)模生產(chǎn)，可以制成其它含有抗腫瘤藥物的緩釋制劑。

一例基于銥(III)配合物的胃癌診療試劑（FerriIridium）。FerriIridium可被腫瘤細胞溶酶體的不穩(wěn)定鐵池（LIP）特異性激活，生成兼具抗腫瘤活性與磷光發(fā)光的次級產(chǎn)物。據(jù)了解，這是首例Fe(III)激活的溶酶體靶向銥(III)前藥用于胃癌診療。       腫瘤微環(huán)境與腫瘤生長、免疫逃逸、耐藥性獲得、腫瘤炎癥等息息相關(guān)，針對腫瘤微環(huán)境的識別探針或抗腫瘤前藥的研究，特別是二者合一的診療一體化試劑，在腫瘤診斷、精準治療等領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。       鐵通常被認為是非致癌元素。近期的研究表明，腫瘤的形成和生長與細胞中鐵的過量存在具有正相關(guān)性。由于鐵與細胞內(nèi)的氧化循環(huán)、自由基生成有著密切的聯(lián)系，鐵穩(wěn)態(tài)失調(diào)在癌癥等多種疾病中被發(fā)現(xiàn)。但是針對腫瘤細胞不穩(wěn)定鐵池(LIP)的抗腫瘤診療一體化試劑目前尚鮮見報道。 FerriIridium對腫瘤細胞和正常細胞具有高選擇性。低毒的FerriIridium通過胞吞途徑被胃癌細胞攝取后，兒茶酚基團與溶酶體中的三價鐵離子螯合并被其氧化產(chǎn)生中間體。在溶酶體的酸性條件下，中間產(chǎn)物進一步水解生成對苯醌類化合物和具有線粒體靶向性的配合物Ir-NH2。對苯醌類化合物和Ir-NH2通過干擾細胞呼吸鏈、產(chǎn)生活性氧物質(zhì)實現(xiàn)協(xié)同抗腫瘤效果。連續(xù)兩周的給藥后，F(xiàn)erriIridium在裸鼠腫瘤模型中表現(xiàn)出了非常良好的抗腫瘤活性。此外，利用Ir-NH2的強磷光發(fā)射，在細胞層次和裸鼠腫瘤模型中均實現(xiàn)了對于胃癌細胞的識別。

1.痛點問題 自身免疫系統(tǒng)疾病是困擾人類的一大類疾病，醫(yī)學界對其中很多種疾病的具體發(fā)病原因還所知甚少。目前的治療手段和方法也極其有限，幾乎沒有任何真正的靶向藥物和能夠根治的療法，其治療難度和患者痛苦程度都不亞于癌癥。 IRAK4是固有免疫系統(tǒng)上IL-1家族和TLR家族這兩大信號通路交匯的最重要的節(jié)點。IRAK4和MyD88通過形成復合物來開啟下游各種與免疫反應(yīng)或細胞生長相關(guān)的基因表達。IRAK4與其他激酶不同，它既是下游信號分子的激酶，又同時起到形成復合物所必需的支架蛋白的作用。雖然，現(xiàn)有技術(shù)已有眾多IRAK4小分子激酶抑制劑，但它們僅可以抑制激酶本身的活性，顯示出中等的效力，無法破壞復合物的形成來徹底阻斷炎癥反應(yīng)信號的產(chǎn)生。而PROTAC技術(shù)可通過降解靶蛋白同時阻斷IRAK4激酶活性和破壞靶蛋白支架功能，相對于常規(guī)的激酶抑制劑產(chǎn)生更好的抑制炎癥反應(yīng)效果。 2.解決方案 本項成果涉及一類可以降解IRAK4蛋白的小分子降解劑，可以同時消除IRAK4蛋白的激酶功能和支架蛋白功能。相較于小分子抑制劑，該類小分子降解劑有更強的抑制炎癥反應(yīng)的效果。有望用于開發(fā)新型、高效、新機制的抗炎小分子藥物，同時拓展該類分子在癌癥治療中的作用。 PROTAC是一種具有雙功能的雜合小分子，通過合適的連接鏈將靶蛋白配體與E3泛素連接酶配體連接，促使目的蛋白（POI）與E3連接酶形成三元復合物，從而使靶蛋白接近泛素化系統(tǒng)，實現(xiàn)靶蛋白的泛素化，隨后被蛋白酶體的26S亞基識別，最終導致靶蛋白降解。 合作需求 項目合作開發(fā)、落地空間、研發(fā)團隊或第三方資金投入。

在我國，膀胱癌在泌尿系統(tǒng)腫瘤中占第一位，在經(jīng)濟、社會發(fā)展 中造成了嚴重的損失，危害十分嚴重。傳統(tǒng)的放、化療存在抗腫瘤能 力低、殺傷指數(shù)過小、副作用大等缺點。治療效果遠遠不能令人滿意。 因此，探索新的治療理念、策略和途徑，提高膀胱腫瘤的治療效果， 顯得十分迫切。 腺病毒是理想的腫瘤基因治療和生物治療載體。腺病毒載體由于 具有易于制備高滴度病毒、可感染分裂期和非分裂期細胞以及不整合 到宿主基因組等優(yōu)點而成為

本項目屬于腫瘤靶向藥物的體外藥敏檢測，是基于化學靶向藥與 其靶蛋白在細胞死亡時也可結(jié)合的特性，設(shè)計并合成特異性發(fā)光基團與靶向藥連接，得到一系列候選探針，經(jīng)細胞篩選、裸鼠荷瘤切片共 定位、人源病理樣本孵育驗證，篩選獲得靶向藥探針。將探針與患者 活檢樣本共孵育后，通過檢測其熒光分布及強度即可直接得知患者對 該靶向藥的敏感程度，從而給予患者更加精準的給藥建議。該技術(shù)檢 測耗時短、結(jié)果準確、方法便捷、易于推廣，能夠與基于大數(shù)據(jù)的基 因檢測技術(shù)形成很好的互補融合，幫助臨床醫(yī)生為患者制定出更加精 準的診療方案。 技術(shù)創(chuàng)新點： 該探針能夠?qū)崿F(xiàn)將靶向藥與患者活檢樣本的結(jié)合情況進行原位 顯色并相對定量，其熒光的分布及強度直接提示患者對該靶向藥的敏 感程度，目前國內(nèi)尚無其他技術(shù)能夠?qū)崿F(xiàn)。該技術(shù)能夠彌補基因檢測 只能從基因水平間接預測藥物敏感度的不足，給出的結(jié)果更為準確和 個性化。目前我們已合成并檢測了包括 3 種肺癌靶向藥探針在內(nèi)的 6 種探針，項目一期預計合成國內(nèi)已上市的 6 種肺癌化學靶向藥的全部 探針。 市場應(yīng)用前景： 近年來精準醫(yī)療行業(yè)的發(fā)展愈發(fā)蓬勃，2016 年其國內(nèi)市場估值 已達百億。精準醫(yī)療大致分為精準診斷和精準治療兩大板塊，目前精 準診斷一般依靠間接法或直接法。間接法主要通過基因及表觀遺傳學 檢測和大數(shù)據(jù)分析，對同一亞型的患者給出相同的診療方案，其準確 性強烈依賴于基因檢測的準確性及大數(shù)據(jù)庫的完善程度。一代 Sanger 測序雖成本較低易于普及，但只能檢測單基因突變，且靈敏度較低、 檢測耗時長、工作量大，無法滿足龐大的測序需求；二代測序 NGS 具 有通量高、敏感度強、能夠獲得未知突變信息等優(yōu)勢，但其儀器和試 劑要求極高價格昂貴，且能夠準確解讀數(shù)據(jù)的科研人員十分稀缺。同時，基因檢測不能檢出基因表達過程中旁路對于待測基因表達的影響， 將直接導致給藥建議有誤差。直接法主要是腫瘤藥敏技術(shù)，如 MTT 比色法、ATP 熒光檢測法等，需要依托原代腫瘤細胞培養(yǎng)技術(shù)，該技 術(shù)由于巨大的個體化差異，成功率很不穩(wěn)定，使得該類技術(shù)普及困難。 基于以上情況，開發(fā)一種更加精準敏銳且操作便捷、易于推廣的腫瘤 精準給藥篩查技術(shù)，是十分有必要的。該技術(shù)能夠與現(xiàn)有的精準診斷 技術(shù)形成強有力的互補，能夠幫助臨床醫(yī)生更好地為患者制定治療方 案，為患者爭取更大的生存機會，為國內(nèi)精準醫(yī)療行業(yè)的發(fā)展提供一 個全新的思路。 合作方式： 融資共同開發(fā)，優(yōu)先與第三方檢測機構(gòu)進行合作。 鑒于技術(shù)保密性，暫未申請專利。

腎功能衰竭是一種常見的臨床疾病，腎移植則被認為是治療終末期腎病患者的最有效方法。近年來，隨著手術(shù)操作的日漸成熟，移植免疫的深入研究、組織配型技術(shù)的逐漸完善和新型免疫抑制劑的廣泛聯(lián)合應(yīng)用，腎移植的成功率有了很大提升，早期存活率大幅度提高。然而，術(shù)后免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生仍然是影響移植腎長期存活的危險要素，腎移植受者的長期存活依然是困擾移植界的一大難題。 以環(huán)孢素A為代表的鈣調(diào)磷酸酶抑制劑的問世，極大降低了急性排斥反應(yīng)的發(fā)生幾率，提高了移植物的存活率。然而，這些免疫抑制劑卻是一把雙刃劍，它不

獨自擁有。

一、成果簡介 開菲爾（kefir）起源于俄羅斯北高加索地區(qū)，當?shù)氐纳皆烂褡鍖⑴Ｈ榛蛏窖蛉樽⑷胙蚱た诖?jīng)自然發(fā)酵生 產(chǎn)酸乳酒，其殘留物再補加牛乳或山羊乳繼續(xù)發(fā)酵，經(jīng)長期發(fā)酵后在皮口袋中形成不規(guī)則顆粒狀物體，即為開菲爾粒。開菲爾被認為是高加索地區(qū)人們長壽的重要原因之一，因此它作為一種新型的發(fā)酵保健飲料逐漸在美 國、日本、奧地利、巴西、以色列以及東歐各國普及。本研究室從開菲爾粒中篩選出一株

本發(fā)明公開了一種針對粗粒組或大尺度單元體試樣的毛細水上升試驗儀，包括基槽，補水罐，過濾箱，抽真空裝置，試樣筒和試樣筒固定組件；試樣筒通過試樣筒固定組件固定在基槽內(nèi)，基槽的一端通過進水管連接補水罐，基槽的另一端通過出水管連接過濾箱，抽真空裝置設(shè)置在試樣筒的頂部；本發(fā)明基于單元體試樣截面尺寸與粗顆粒公稱上限粒徑相容機制，研制了一種毛細水上升試驗儀，適用于