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【發 明 人】唐于平;李念光;段金廒【技術領域】本發明涉及醫藥技術研究領域，具體涉及一類新型的燈盞乙素苷元Mannich衍生物（I），以及它的制備方法和在防治血栓藥物中的應用。【摘要】本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一類新型的燈盞乙素苷元Mannich衍生物及其制備方法和在制備防治血栓藥物中的應用。實驗結果表明，本發明提供的燈盞乙素苷元Mannich衍生物與燈盞乙素相比較，具有更好的溶解性，并且顯示出很好的抗氧化、抑制細胞損傷、和抗凝血等藥理活性，有望開發成新的防治心肌梗死、老年癡呆癥、腦梗塞等疾病的藥物。

組蛋白甲基轉移酶（EZH2）因其功能異常導致腫瘤的發生發展而成為極具潛力的腫瘤治療靶點。目前EZH2抑制劑僅抑制自身甲基轉移酶活性，無力應對其非催化功能驅動的致癌活性。研發靶向EZH2的蛋白質水解靶向嵌合體(PROTAC)分子以及分子膠，以實現EZH2的致癌活性的完全阻斷并克服當前雙功能嵌合型蛋白降解藥物成藥性不佳的問題。 基于前期發現的EZH2降解劑的基礎，通過進一步結構優化，發現具有良好EZH2 降解活性的PROTAC分子E7、E13和分子膠水ED6Y。其中E13是當前分子量最小的EZH2靶向的PROTAC降解分子，并展現了良好的成藥性；ED6Y是機制新穎的EZH2單價降解劑。在神經母細胞瘤、前列腺癌以及急性髓系白血病等惡性腫瘤中，EZH2可通過非甲基轉移酶活性，持續激活癌基因活性。E7、E13和ED6Y通過誘導EZH2蛋白降解實現完全抑制EZH2致癌活性，在臨床前藥效學研究中展現了優越的抗腫瘤效果，并可誘導腫瘤免疫原性。EZH2蛋白降解藥物為EZH2依賴性腫瘤治療方法提供了新的策略。 EZH2降解藥物的市場前景廣闊，以神經母細胞瘤為例，惡性程度高、疾病進展迅猛且治療難度大，在兒童惡性腫瘤中約占8%至10%，死亡率15%。GD2單抗作為過去數十年唯一被批準上市的用于神經母細胞瘤的新藥，共有三款產品獲批上市，目前并沒有小分子化學藥物獲批上市。本項成果的成功將為以神經母細胞瘤為代表的EZH2活化的腫瘤提供新穎的治療策略，將帶來良好的經濟社會效益。

? 大蒜素軟膠囊和大蒜素片的藥理作用很廣：1）抗菌作用：大蒜素對葡萄球菌、腦膜炎雙球菌、肺炎雙球菌、鏈球菌、白喉桿菌、痢疾桿菌、大腸桿菌、傷寒桿菌、副傷寒桿菌、結核桿菌、霍亂弧菌等均有明顯的抑致或殺滅作用。2）對心血管的作用：大蒜素對飼膽固醇引起家兔高膽固醇血癥，高血液凝固性和主動脈脂質沉積具有保護作用。并有降低血膽固醇、三酸甘油酯和脂蛋白的作用。3）抗癌和提高免疫力作用：對肺部和消化道的霉菌感染有抑制作用，大蒜與腫瘤抽出物相混時，瘤組織發育受阻。大蒜中還含有激發人體巨噬細胞吞噬力的有效成

（專利號：ZL 201410400383.1） 簡介：本發明公開了一種催化制備雙香豆素類衍生物的方法，屬于有機合成技術領域。該制備方法中芳香醛與4-羥基香豆素的摩爾比為1：2，布朗斯特酸性離子液體催化劑的摩爾量是所用芳香醛的5～7％，反應溶劑乙醇的體積量(ml)為芳香醛摩爾量(mmol)的3～5倍，反應壓力為一個大氣壓，回流反應時間為15～30min，反應結束后冷卻至室溫，有大量固體析出，碾碎固體，靜置，抽濾，所得濾渣用乙醇重結晶，真空干

蛋白多肽是將食品蛋白質進行酶解或發酵之后產生的生物活性肽段，具有調節免疫、控制血壓、降糖降脂、抑菌抗炎、抗氧化、促進礦物元素吸收等多種重要的生理功能。蛋白多肽比蛋白質本身 更容易被人體吸收利用，快速發揮其生理功能。蛋白多肽可以作為保健食品的功能原料以液體或片劑直接利用，也可以作為營養強化成分用于大宗食品的生產，具有很好的市場潛力。

產品種類：以甘薯花青素為主要成分的具有抗衰老和抗疲勞增強體質作用的營養保健品產品。 產品用途：甘薯花青素能有效清除人體內多余的自由基，具有超強的延緩衰老和增強免疫力的作用。抗氧化、抗過敏、抗疲勞增強體質、改善亞健康狀態延緩衰老、改善煩躁易怒、頭昏乏力、記憶力減退等癥狀。 產品特點：花青素是純植物性營養素，具有非常強的體內活性。實驗證明，其抗自由基氧化能力是維生素E的50倍，維生素C的20倍。 與其它植物來源的花青素相比，甘薯花青素具有原料來源方便、廉價、低成本、無污染等特點，且穩定性好，抗光氧化性較強, 吸收迅速完全，口服20分鐘即可達到最高血液濃度，代謝半衰期達7小時之久。作為藥用植物資源具有廣闊的開發應用前景。基于抗衰老的分子生物學、花青素藥理學和分子信號轉導通路等研究的成果、進展和問題，我們從影響衰老發生發展過程中組織細胞存活以及功能正常與否這一關鍵問題出發，結合體內外的實驗，系統而深入地研究了甘薯花青素抗衰老的作用，并從整體行為藥理學、生物化學和分子生物學等不同層次上全面綜合研究這類物質抗衰老作用的分子生物學機制。 開發單位：江蘇師范大學江蘇省藥用植物生物技術重點實驗室

【項目來源】江蘇省中醫藥局中醫藥科學技術研究專項項目“養肝化瘀法治療HBsAg陽性腫瘤患者化療肝損害的臨床研究”，編號H05166。 【類    別】中藥新藥六（2）類。 【劑    型】微丸膠囊劑。 【處方來源】南京中醫藥大學中醫內科學資深專家教授經驗方。處方特色：根據中醫理論和臨床經驗，創新性提出毒瘀傷肝為導致HBV相關性肝癌的病機關鍵，確立養肝化瘀解毒為防治HBV相關性肝癌的治療原則，研制成新的抗癌輔助治療中藥微丸制劑豆楮素。處方組成：楮實子等4味中藥扶正抗癌有效組分。 【功能主治】養肝化瘀、解毒利濕、抗癌。主治肝癌、癌性腹水、藥物性肝損害。 【主要技術指標】 1、    臨床療效： ①對肝癌腹水的療效：治療18例，完全緩解8例，部分緩解9例，無效1例，總有效率為94.4%。治療后患者尿量增加，腹脹減輕，精神逐漸振作，治療后肝功能明顯改善。②對藥物性肝損傷的療效：4周為1療程，治療62例，結果顯效42例，有效19例，無效1例，總有效率為98.4%。  2、抗癌活性： 豆楮素對小鼠移植性肝癌Heps的抑瘤率可達46.85%；豆楮素對DEN誘發大鼠肝癌的抑制率可達37.14%；豆楮素對HepG2、SMMC-7721肝癌細胞的生長抑制率分別可達91.48%、88.64%。 3、藥物毒性： 從藥物組成及臨床觀察表明，豆楮素未見毒副作用。 【推廣應用前景】 豆楮素具有明顯的抗癌、保肝、消腹水等作用，是輔助抗癌治療，延緩癌癥發展，改善癌癥患者生存質量的理想藥物。由于癌癥發病率和死亡率均很高，所以豆楮素具有非常好的推廣應用前景。 【進展情況】已完成臨床前部分研究工作；已獲申請發明專利證書。

【項目來源】1、江蘇省教育廳自然科學基金資助項目“龍芝藻治療惡性腫瘤的臨床和實驗研究”，編號96054；2、江蘇省基礎研究計劃（自然科學基金）重點資助項目“抗腫瘤中藥有效物質與作用機制研究”，編號BK2002201；3、江蘇省中醫藥局中醫藥科學技術研究專項項目“補虛化毒方對原發性肝癌患者血漿代謝物組學的影響”，編號：H05162。 【成果鑒定】經江蘇省科技廳組織專家鑒定，達到國內領先水平；2000年獲江蘇省中醫藥科技進步二等獎。 【類    別】中藥新藥六（2）類。 【劑    型】微丸膠囊劑。 【處方來源】南京中醫藥大學中醫內科學資深專家教授經驗方。處方特色：根據“養正積自消”的中醫理論，創新性提出“補精抗癌”的中醫理論觀點，確立以補益精氣為主、以化毒通絡為輔的抗癌治療大法，研制成新的抗癌輔助治療中藥微丸制劑靈草素。 【處方組成】冬蟲夏草菌絲等4味中藥扶正抗癌有效組分。 【功能主治】補益精氣、化毒通絡、抗癌止痛。主治肝癌、肺癌等。 【主要技術指標】 1、    臨床療效： ①治療原發性肝癌100例，癌灶瘤體近期穩定率73%；生存質量有效穩定率79%；癌痛總緩解率89%；生存期有效率84%；無骨髓抑制及消化道不良反應，無藥物過敏。②治療肺癌等惡性腫瘤50例，癌灶近期部分緩解率8%，瘤體穩定率82.0%；生存質量有效穩定率90%；臨床證候有效改善率85%；臨床無骨髓抑制及消化道不良反應，無藥物過敏。③治療消化道腫瘤化療毒副反應30例，對化療細胞免疫功能降低的治療有效率為90%；對化療周圍血白細胞減少的治療有效率為93%；對化療肝功能損害的治療有效率為93%。  2、抗癌活性： 靈草素對小鼠腫瘤S180的抑制率可達53.34%；靈草素對小鼠肝癌H22的抑制率可達54.02%；靈草素對小鼠移植性腫瘤Heps的生長抑制率可達49.98%，其療效優于平消膠囊。 3、藥物毒性： 急性毒性試驗表明，靈草素經口給藥的小鼠最大給藥量為48g/kg。如按臨床成人每日口服4.8g/50kg計算，則該藥小鼠1日灌胃給藥量為臨床成人1日口服量的500倍。    【推廣應用前景】 靈草素具有明顯的抗癌、保肝、補精血、增強免疫、止痛等作用，是輔助抗癌治療，延緩癌癥發展，改善癌癥患者生存質量的理想藥物。由于癌癥發病率和死亡率均很高，所以靈草素具有非常好的推廣應用前景。    【進展情況】已完成臨床前部分研究工作；已獲發明專利證書。

【項目來源】 1、江蘇省自然科學基金資助項目“番荔枝植物抗癌化學成分的分離及抗腫瘤作用的研究”（項目編號BK97115）；2、江蘇省基礎研究計劃（自然科學基金）重點資助項目“抗腫瘤中藥有效物質與作用機制研究”（項目編號BK2002201）。 【成果鑒定】經江蘇省科技廳組織專家鑒定，達到國內領先水平。 【類    別】中藥新藥六（2）類。 【劑    型】微丸膠囊劑。 【處方來源】南京中醫藥大學中醫內科學資深專家教授經驗方。處方特色：根據張景岳治療積癥用“消”、“補”的中醫理論，創新性提出“消補抗癌”的中醫理論觀點，確立消積扶正的抗癌治療大法，研制成新的抗癌治療微丸制劑消補素。處方組成：林檎子等3味中藥抗癌扶正有效組分。 【功能主治】化毒消積、補益精氣、抗癌。主治肝癌、乳腺癌、肺癌等。 【主要技術指標】 1、抗癌活性： ①體內抗癌活性：消補素對 HepS移植性肝癌有顯著的抑制作用，其體內抗肝癌活性是化療藥5-Fu的1.5倍以上。 ②體外抗癌活性：應用血清藥理學方法體外抗癌試驗表明，消補素對HepsⅡ、SMMC-7721等人肝癌細胞生長有顯著的抑制作用。 2、藥物毒性： 經過灌胃給藥途徑，初步摸索出消補素對小鼠的半數致死量（LD50）1.25g/㎏，明顯降低了林檎子內酯提取物的毒性。 【推廣應用前景】 消補素具有顯著的化毒消積、補益精氣、抗癌等作用，抗癌活性高、毒性低。由于癌癥發病率和死亡率均很高，所以消補素具有非常好的推廣應用前景。 【進展情況】已完成臨床前部分研究工作；已申請發明專利。

【項目來源】1、南京市科技局項目“酶親合超濾篩選圓滑番荔枝抗癌活性成分與產品開發”，編號：220401091；2、江蘇省科技廳自然科學基金項目“抗腫瘤中藥有效物質與作用機制研究”，編號：2002201；3、江蘇省自然科學基金資助項目“番荔枝植物抗癌化學成分的分離及抗腫瘤作用的研究”，編號BK97115；4、南京中醫藥大學風險基金資助項目“抗癌藥林酯素的研制”，編號CX200601。 【成果鑒定】經江蘇省科技廳組織專家鑒定，達到國際先進、國內領先水平。2003年獲江蘇省科技進步三等獎；2005年被江蘇省自然科學基金評議為優等項目。 【類    別】中藥新藥一類和五類兩種。 【劑    型】脂質體注射劑。 【處方來源】南京中醫藥大學中醫藥學資探專家教授研究發明方。處方特色：創新性提出氣滯、血瘀、痰濕、熱毒、正虛均可生成“毒”而致癌的中醫理論，確立解毒化毒抗癌的治療大法，研制成新的靶向抗癌中藥制劑林酯素脂質體注射劑，提高了藥物生物利用度，降低了藥物毒性，達到強抗癌活性物質與先進靶向制劑的完美結合。處方組成：林酯素A的組成成分（98%以上）為番荔枝內酯單體AS；林酯素B的組成成分（90%以上）為番荔枝內酯活性部位，其中主要單體成分（50%以上）為AD、AA、AE等幾種。 【功能主治】解毒化毒、抗癌。主治肝癌、乳腺癌、肺癌等。 【主要技術指標】 1、抗癌活性 （1）林酯素A的組分AS的體內抗肝癌活性：極小劑量AS每天腹腔注射一次，連用7天，即能顯著抑制小鼠腫瘤的生長(P<0.01)，其平均體內抗癌活性是化療藥5-氟脲嘧啶（5-FU）的540倍，（2）林酯素B的主要組分AD、AA、AE的體內抗肝癌活性：極小劑量即能顯著抑制小鼠腫瘤的生長(P<0.01)，其平均體內抗癌活性是化療藥5-氟脲嘧啶（5-FU）的449倍，（3）林酯素A和B組分有超過某些化療藥的強抗腫瘤活性，其抗癌作用機制可能與調控癌細胞凋亡的相關基因表達、影響癌細胞信號傳導有關。 2、藥物毒性 藥物組分經過灌胃給藥途徑，初步摸索出藥物組分對小鼠的半數致死量（LD50）為137.97mg/㎏。 【推廣應用前景】 癌癥是危害人類健康的殺手，據衛生部統計，我國每年新增癌癥病人200多萬人，死亡130多萬人，目前全國癌癥病人總數約為450萬人，形成了一個龐大的抗癌藥物市場。抗癌藥林酯素的研制，將會產生較大的社會效益和經濟效益。番荔枝植物在我國資源豐富，番荔枝種子價格低廉，本項目將帶動番荔枝相關產業的發展，是一個造福于社會經濟發展的非常有意義的項目。 【進展情況】 已完成臨床前部分研究工作；已申請4項發明專利。將繼續按照“《藥品注冊管理辦法》“中藥、天然藥物注冊分類及申報資料要求”中1類和5類新藥的技術要求，完善藥學藥劑學和藥效毒理學研究、申報臨床批件。