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本發(fā)明通過對黃柄曲霉固體發(fā)酵和對其發(fā)酵產(chǎn)物的甲醇提取物進行分離純化，得到 18 個細(xì)胞松弛素類新化合物，通過抗腫瘤活性評價，發(fā)現(xiàn)化合物 1 黃柄曲霉菌素 A 對白血病細(xì)胞 HL-60，人肝癌細(xì)胞SMMC7721，人肺癌細(xì)胞 A-549，人乳腺癌細(xì)胞 MCF-7，人結(jié)腸癌細(xì)胞 SW480 有一定的抑制作用。本發(fā)明人采用 4 株癌細(xì)胞(人早幼粒白血病細(xì)胞 HL-60、急性早幼粒白血病細(xì)胞株 NB4、結(jié)腸癌細(xì)胞株 RKO、人結(jié)直腸癌細(xì)胞 HCT116)和兩株正常細(xì)胞(腎上皮細(xì)胞 293T 和結(jié)腸上皮細(xì)胞

共晶技術(shù)是提高化合物水中溶解度的有效手段，通過控制分子間相互作用，在不改變化學(xué)結(jié)構(gòu)的情況下，改變原料藥的理化性質(zhì)。本課題合成了3個氨魯米特新共晶，新共晶的水中溶解度與原料相比，均有明顯提高。 一、項目分類 關(guān)鍵核心技術(shù)突破 二、技術(shù)分析 研發(fā)背景：氨魯米特（Aminoglutethimide，3-乙基-3-(4-氨基苯基)-2，6-哌啶二酮）是一種腎上腺皮質(zhì)激素抑制藥及抗腫瘤藥。結(jié)構(gòu)：   氨魯米特的抗癌機理是P450芳香化酶的抑制劑，阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に亍＿M而抑制腫瘤細(xì)胞的生長。臨床適應(yīng)癥是：用于絕經(jīng)后或卵巢切除后的晚期乳腺癌，對雌激素受體或孕激素受體陽性患者療效較好。用于皮質(zhì)醇增多癥(柯興綜合征)，抑制腎上腺皮質(zhì)功能。 需要解決的問題：氨魯米特在水中極微溶解，溶解度約為2mg/ml。屬于微溶物質(zhì)。不僅影響了藥物的生物利用度，而且嚴(yán)重影響該藥物的新藥開發(fā)和臨床使用效果。 創(chuàng)新性： 本課題合成了3個氨魯米特新共晶，新共晶的水中溶解度與原料相比，均有明顯提高。新共晶結(jié)構(gòu)見圖1、圖2、圖3。 圖1氨魯米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 圖2氨魯米特-間甲基苯甲酸共晶 圖3 一種氨魯米特+2-硝基苯甲酸 技術(shù)先進性：共晶技術(shù)是提高化合物水中溶解度的有效手段，通過控制分子間相互作用，在不改變化學(xué)結(jié)構(gòu)的情況下，改變原料藥的理化性質(zhì)。共晶體使活性藥物成分(API)除了物理化學(xué)性質(zhì)外，其流動性、化學(xué)穩(wěn)定性、壓縮性和吸濕性也發(fā)生變化。共晶體成為一種潛在的新藥固體形式，有很好的開發(fā)和應(yīng)用前景[1-3]。 推廣應(yīng)用價值：提高藥物水中溶解度的方法很多，共晶技術(shù)是其中比較有效的一種手段，該合成技術(shù)不需要特殊條件和設(shè)備，成本低、容易實現(xiàn)。具有開發(fā)成新藥的市場應(yīng)用前景。 本課題合成的三個氨魯米特新共晶的溶解度與國外文獻報道氨魯米特共晶溶解度對比情況，見表2。 表2 三個氨魯米特新共晶與國外文獻報道情況對比 化合物名稱 水中溶解度 （mg/mL） 水中溶解度提高倍數(shù)（倍） 氨魯米特原料藥 2.025   氨魯米特-3,5-二硝基苯甲酸共晶 (AG-DNBA)# 6.064 3 氨魯米特-間甲基苯甲酸共晶 (AG-m-TA)# 3.660 1.8 氨魯米特-2-硝基苯甲酸共晶 (AG-2-NTA)#   6.0 3 氨魯米特-咖啡因共晶 （AMG-CAF）* 6.0 3 氨魯米特-尼古丁共晶 （AMG-NIC）* 5.5 2.75 氨魯米特-乙酰胺共晶 （AMG-NIC）* 4.8 1.9   注：#是本課題組合成的氨魯米特共晶水中溶解度情況。 *是文獻報道合成的氨魯米特共晶水中溶解度情況[4]。

取代的并五苯醌 LUMO 軌道能量低，具有 N 型半導(dǎo)體的性質(zhì)。如四氟取代的并五苯醌及雙噻二唑并五苯醌等都具有較高的電子遷移率。但這些并五苯醌類化合物在溶劑中的溶解度極差，給器件加工帶來了很大的不便。 本發(fā)明提供了一種性能優(yōu)良且能溶解在有機溶劑中 N 型有機半導(dǎo)體材料及其合成方法。其能通過溶液加工的方法制成半導(dǎo)體器件。本發(fā)明所要解決的技術(shù)針對現(xiàn)有技術(shù)中的并五苯醌類有機 N 型半導(dǎo)體材料溶解度差而提供一種用于制作半導(dǎo)體器件且能溶解在有機溶劑中的雙三唑并五苯醌類化合物

在發(fā)展和開發(fā)藥物方面，具有相關(guān)生物活性結(jié)構(gòu)的手性分子的合成，一直以來都扮有很重要的角色，從而導(dǎo)致的藥物革新無論對提高相關(guān)疾病的治療，還是對人類健康維護方面都是十分重要的。在有機合成領(lǐng)域，盡管以藥物為導(dǎo)向的手性合成是非常具有市場應(yīng)用潛力的，但是手性合成方法的發(fā)展及其作為新型藥物的應(yīng)用還是非常有限。癌癥是當(dāng)今世界危害人類健康最嚴(yán)重的疾病之一，全世界每年約有 700 萬人死于癌癥及其并發(fā)癥。其病理特征為發(fā)病細(xì)胞的生長和分裂速度明顯高于正常細(xì)胞，但不具備正常細(xì)胞的生理功能和分化能力。癌細(xì)胞除了生長失控外，還

疼痛是一種與實際上或潛在的組織損傷相關(guān)聯(lián)的，或基于這種損傷的，可敘述的不愉快的感覺和情緒經(jīng)驗。然而，疼痛特別是長期疼痛給患者帶來痛苦和不安，劇痛還可以引起失眠或其他生物功能紊亂，影響患者的生活質(zhì)量。阿片類鎮(zhèn)痛藥是最古老的鎮(zhèn)痛藥，也是迄今為止最有效的鎮(zhèn)痛藥物，因其止痛作用強，在緩解重度疼痛具有無可取代的地位。但是，由于其諸如呼吸抑制、心搏過緩、耐受、成癮等方面的副作用，對病人產(chǎn)生了很大的危害，很大程度上限制了其在鎮(zhèn)痛方面的應(yīng)用。從而，另辟蹊徑，發(fā)現(xiàn)新型的低副作用的阿片類鎮(zhèn)痛藥物是目前科學(xué)研究的熱點。&

本發(fā)明涉及巰基丙酰胺類化合物及其在制備抗菌藥物中的用途。具體地，本申請公開了巰基丙酰胺類化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其立體異構(gòu)體或其溶劑合物、或它們與醫(yī)學(xué)上可接受的載體組成的藥物組合物，以及在制備用于金屬β?內(nèi)酰胺酶NDM?1的抑制劑，以及在制備用于預(yù)防和/或治療革蘭氏陰性耐藥菌感染的藥物中的用途。本發(fā)明提供的該類化合物能夠靶向金屬基質(zhì)蛋白酶NDM?1，抑制β?內(nèi)酰胺類抗生素的水解，有效降低革蘭氏陰性菌如大腸埃希菌或肺炎克雷伯菌的抑菌濃度，可與美羅培南等β?內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)用制成復(fù)方制劑用于治療革蘭氏陰性耐藥菌引發(fā)的感染等疾病。

乳腺癌是女性健康的“頭號殺手”。最新調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，平均每3分鐘世界上就有一位婦女被診斷為乳腺癌，我國女性乳腺癌的發(fā)病率和死亡率也是逐年上升，目前已位居女性惡性腫瘤發(fā)病率之首。其中，雌激素受體（ER）、孕激素受體（PR）和原癌基因Her-2均為陰性的三陰性乳腺癌（TNBC），是一種高危型乳腺癌，具有獨特的臨床病理和分子特征，轉(zhuǎn)移性強、患者預(yù)后較差，其對內(nèi)分泌治療不敏感，尚無有效治療藥物。課題組新發(fā)現(xiàn)孤兒核受體Nur77在三陰性乳腺癌中具有重要的作用，是一個治療三陰性乳腺癌藥物開發(fā)的靶點。項目組篩選以核受體Nur77為靶點的海洋天然產(chǎn)物庫，通過改造合成得到靶向Nur77抑制三陰性乳腺癌化合物YXY211。該化合物研發(fā)成功將為廣大三陰性乳腺癌患者帶來更為有效和安全的治療藥物，大大提高患者的生存率和健康水平。

研發(fā)階段/n本發(fā)明屬于生物技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種酰胺類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物的應(yīng)用，所述酰胺類化合物為(S)?4,5?二氯?氮?{2?氧代?3?[4?(3?氧?4?嗎啉基)苯基]惡唑烷?5?基}甲基?2?噻吩?甲酰胺。本發(fā)明旨在提供一種成本低、藥效好的預(yù)防和/或治療高尿酸血癥藥物、以及由高尿酸血癥導(dǎo)致的痛風(fēng)藥物。

成果描述：碳水化合物是生物質(zhì)資源的主要組成部分，如何有效地將其轉(zhuǎn)化為能源材料和大宗化學(xué)品是實現(xiàn)生物質(zhì)資源利用的重要環(huán)節(jié)。5-羥甲基糠醛(HMF)是連接石油化工和基于碳水化合物化學(xué)的一種非常重要的平臺化合物，由六碳糖轉(zhuǎn)化生成5-羥甲基糠醛(HMF)是實現(xiàn)以上環(huán)節(jié)的關(guān)健。 采用酸改性的固體酸催化劑對碳水化合物轉(zhuǎn)化為HMF表現(xiàn)出很好的催化活性，開發(fā)了由果糖或果聚糖催化制備HMF的化學(xué)工藝，研究了固體酸的組成和性質(zhì)、反應(yīng)條件對HMF收率的影響。在130 ℃、DMSO溶劑、條件下，以CSZA-3固體酸為催化劑，由葡萄糖轉(zhuǎn)化為HMF可以獲得最佳收率47.6 %；以CSZ固體為催化劑，由果糖轉(zhuǎn)化為HMF可以獲得60 %以上的收率。市場前景分析：生物質(zhì)化工領(lǐng)域，精細(xì)化學(xué)品合成。與同類成果相比的優(yōu)勢分析：國內(nèi)領(lǐng)先。催化劑活性評價： 110-150 °C、DMSO溶劑、N2氣保護、反應(yīng)時間2~4h，HMF收率 > 40 %。

成果描述：碳水化合物是生物質(zhì)資源的主要組成部分，如何有效地將其轉(zhuǎn)化為能源材料和大宗化學(xué)品是實現(xiàn)生物質(zhì)資源利用的重要環(huán)節(jié)。5-羥甲基糠醛(HMF)是連接石油化工和基于碳水化合物化學(xué)的一種非常重要的平臺化合物，由六碳糖轉(zhuǎn)化生成5-羥甲基糠醛(HMF)是實現(xiàn)以上環(huán)節(jié)的關(guān)健。 采用酸改性的固體酸催化劑對碳水化合物轉(zhuǎn)化為HMF表現(xiàn)出很好的催化活性，開發(fā)了由果糖或果聚糖催化制備HMF的化學(xué)工藝，研究了固體酸的組成和性質(zhì)、反應(yīng)條件對HMF收率的影響。在130 ℃、DMSO溶劑、條件下，以CSZA-3固體酸為催化劑，由葡萄糖轉(zhuǎn)化為HMF可以獲得最佳收率47.6 %；以CSZ固體為催化劑，由果糖轉(zhuǎn)化為HMF可以獲得60 %以上的收率。市場前景分析：生物質(zhì)化工領(lǐng)域，精細(xì)化學(xué)品合成。與同類成果相比的優(yōu)勢分析：催化劑活性評價： 110-150 °C、DMSO溶劑、N2氣保護、反應(yīng)時間2~4h，HMF收率 > 40 %。 國內(nèi)先進。