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本發(fā)明公開了芬戈莫德(Fingolimod)在治療根尖周炎中的用途。本發(fā)明通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn) Fingolimod 可顯著抑制開髓所導(dǎo)致的根尖周炎病灶局部炎癥細(xì)胞的浸潤和骨質(zhì)破壞;并通過降低 S1P1 和 RANKL 表達(dá)水平，動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)根尖周炎灶局部 RANKL/OPG 比值，達(dá)到治療根尖周炎的作用。上述結(jié) 果表明&nb

項(xiàng)目簡介 腦卒中為腦血管破裂或血栓阻塞血管導(dǎo)致大腦缺血損傷，其治療的藥物非常缺乏，阿替普酶是迄今為止唯一獲得FDA批準(zhǔn)用于缺血性腦卒中的溶栓藥物,易引起再灌注損傷,可延長其給藥時(shí)間窗和減輕再灌注損傷。但臨床上神經(jīng)保護(hù)劑十分缺乏。本項(xiàng)目為腦中風(fēng)治療的小分子蛋白藥物研究，包括兩個(gè)小分子量蛋白。其一是犬鉤蟲抗凝多肽5（AcAP5），是一種具有強(qiáng)效抗血栓形成（抑制FXa）和溶血栓（抑制TAFIa）兩種功能的蛋白，其中溶栓作用為本團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)（已申請(qǐng)專利并獲得授權(quán)）。其二是在AcAP5基礎(chǔ)上改造的蛋白TBN（已申請(qǐng)專利），具有溶栓和神經(jīng)保護(hù)作用功能。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明AcAP5和TBN均具有較好的溶栓（溶解動(dòng)脈血栓）、抗栓（預(yù)防腦中風(fēng)血栓溶解過程中血栓再形成）和神經(jīng)保護(hù)作用（減小梗死體積），“三位一體”的功能使其具有更好的治療腦卒中效果。項(xiàng)目團(tuán)隊(duì) 王銀葉，教授，在心血管領(lǐng)域特別是腦卒中新藥研究方面有20多年的經(jīng)驗(yàn)，發(fā)表了數(shù)十篇相關(guān)文章，主持過多項(xiàng)國家自然基金和科技部項(xiàng)目。項(xiàng)目骨干：朱元軍，博士，講師。擅長蛋白質(zhì)/多肽的設(shè)計(jì)、表達(dá)和純化工藝研究。項(xiàng)目骨干：劉曉巖，博士，講師。擅長腦卒中的疾病模型構(gòu)建，以及藥物的藥理活性評(píng)價(jià)及機(jī)制研究。以及碩士研究生4名。整個(gè)團(tuán)隊(duì)具有蛋白設(shè)計(jì)、表達(dá)、純化、分子機(jī)制和藥效學(xué)評(píng)價(jià)等技術(shù)能力和條件。 應(yīng)用范圍 AcAP5和TBN可用于急性缺血性腦卒中患者的治療。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，我國每年腦卒中新發(fā)病例高達(dá)200余萬，假設(shè)僅僅5%的病人（10萬）接受10000元的AcAP5或TBN等蛋白治療，則年銷售額可望達(dá)到10億元。項(xiàng)目階段 本項(xiàng)目處于臨床前研究階段。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明AcAP5和TBN均具有較好的抗栓、溶栓和腦保護(hù)作用，150 nmol/kg給藥劑量下AcAP5和TBN均可顯著減少小鼠腦梗死的體積。

腦卒中為腦血管破裂或血栓阻塞血管導(dǎo)致大腦缺血損傷，其治療的藥物非常缺乏，阿替普酶是迄今為止唯一獲得FDA批準(zhǔn)用于缺血性腦卒中的溶栓藥物,易引起再灌注損傷,可延長其給藥時(shí)間窗和減輕再灌注損傷。但臨床上神經(jīng)保護(hù)劑十分缺乏。本項(xiàng)目為腦中風(fēng)治療的小分子蛋白藥物研究，包括兩個(gè)小分子量蛋白。其一是犬鉤蟲抗凝多肽5（AcAP5），是一種具有強(qiáng)效抗血栓形成（抑制FXa）和溶血栓（抑制TAFIa）兩種功能的蛋白，其中溶栓作用為本團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)（已申請(qǐng)專利并獲得授權(quán)）。 其二是在AcAP5基礎(chǔ)上改造的蛋白TBN（已申請(qǐng)專利），具有溶栓和神經(jīng)保護(hù)作用功能。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明AcAP5和TBN均具有較好的溶栓（溶解動(dòng)脈血栓）、抗栓（預(yù)防腦中風(fēng)血栓溶解過程中血栓再形成）和神經(jīng)保護(hù)作用（減小梗死體積），“三位一體”的功能使其具有更好的治療腦卒中效果。

腦卒中為腦血管破裂或血栓阻塞血管導(dǎo)致大腦缺血損傷，其治療的藥物非常缺乏，阿替普酶是迄今為止唯一獲得FDA批準(zhǔn)用于缺血性腦卒中的溶栓藥物,易引起再灌注損傷,可延長其給藥時(shí)間窗和減輕再灌注損傷。但臨床上神經(jīng)保護(hù)劑十分缺乏。本項(xiàng)目為腦中風(fēng)治療的小分子蛋白藥物研究，包括兩個(gè)小分子量蛋白。其一是犬鉤蟲抗凝多肽5（AcAP5），是一種具有強(qiáng)效抗血栓形成（抑制FXa）和溶血栓（抑制TAFIa）兩種功能的蛋白，其中溶栓作用為本團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)（已申請(qǐng)專利并獲得授權(quán)）。 其二是在AcAP5基礎(chǔ)上改造的蛋白TBN（已申請(qǐng)專利），具有溶栓和神經(jīng)保護(hù)作用功能。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)表明AcAP5和TBN均具有較好的溶栓（溶解動(dòng)脈血栓）、抗栓（預(yù)防腦中風(fēng)血栓溶解過程中血栓再形成）和神經(jīng)保護(hù)作用（減小梗死體積），“三位一體”的功能使其具有更好的治療腦卒中效果。

 藥物制劑2. 體外抗炎作用與陰性對(duì)照組相比，脂質(zhì)體滴眼劑對(duì)巨噬細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子NO和TNF- a的抑制作用更明顯(p<0.01)。與陽性對(duì)照組相比，陽性對(duì)照組(地塞米松溶液，250μg/mL)與脂質(zhì)體(18250μg/mL)的體外抗炎作用無顯著差異(p﹥0.05)。說明脂質(zhì)體滴眼液具有良好的體外抗炎作用。結(jié)果如表和圖所示。Table. Effect on NO and TNF-α secretion in RAW264.7 cells. (mean ±SD, n=6)Fig. 8. (A) Effect on TNF-α secretion of RAW264.7 cells, (B) Effect on the secretion of inflammatory mediator NO in RAW264.7 cells.3. 體內(nèi)抗炎效果體內(nèi)抗炎效果結(jié)果見下圖。知識(shí)產(chǎn)權(quán)類型:發(fā)明專利知識(shí)產(chǎn)權(quán)編號(hào):CN2019106249078技術(shù)先進(jìn)程度:達(dá)到國際領(lǐng)先水平成果獲得方式:獨(dú)立研究獲得政府支持情況:無

1. 藥物制劑 2. 體外抗炎作用 與陰性對(duì)照組相比，脂質(zhì)體滴眼劑對(duì)巨噬細(xì)胞分泌炎性細(xì)胞因子NO和TNF- a的抑制作用更明顯(p<0.01)。與陽性對(duì)照組相比，陽性對(duì)照組(地塞米松溶液，250μg/mL)與脂質(zhì)體(18250μg/mL)的體外抗炎作用無顯著差異(p﹥0.05)。說明脂質(zhì)體滴眼液具有良好的體外抗炎作用。結(jié)果如表和圖所示。 Table. Effect  on NO and TNF-α secretion in RAW264.7 cells. (mean ±SD, n=6) Group NO concentrations（μmol/L） TNF-α concentrations（μmol/L） Blank control 4.62±0.26 78.6±3.69 LPS 19.45±0.74 7737.3±251.75 Liposomes（μg/ml） 3 9.31±0.55 5527.6±225.83 10 7.96±0.29* 3529.2±189.17* 18 5.73±0.22** 2549.3±134.17** 24 5.46±0.34** 1563.4±83.33** 30 4.20±0.23** 556.9±28.67** Negative control 10.12±0.62 5387.79±226.45 Positive control 5.81±0.24** 2413.9±148.5** Note: * means the difference is significant compared with the LPS group (P < 0.05), ** means the difference is very significant (P < 0.01). Fig. 8. (A) Effect on TNF-α secretion of RAW264.7 cells, (B) Effect on the secretion of inflammatory mediator NO in RAW264.7 cells. 3. 體內(nèi)抗炎效果 體內(nèi)抗炎效果結(jié)果見下圖。

利用陽離子聚合物材料結(jié)合游離核酸，發(fā)現(xiàn)聚合物材料可以抑制患者自身游離核酸引起的原代細(xì)胞炎癥反應(yīng)，觀察到納米材料可以通過炎癥導(dǎo)致的高血管通透性富集到動(dòng)物模型關(guān)節(jié)部位，從而顯著抑制關(guān)節(jié)的腫脹、骨和軟骨的破壞，并且恢復(fù)動(dòng)物活動(dòng)能力。研究發(fā)現(xiàn)，陽離子聚合物納米粒子cNP與cfDNA的結(jié)合能力強(qiáng)，能很好地抑制cfDNA對(duì)免疫細(xì)胞TLR9的激活，能有效抑制cfDNA引起的RA病人關(guān)節(jié)積液單核細(xì)胞及滑膜樣細(xì)胞的炎癥反應(yīng)。對(duì)慢性大鼠關(guān)節(jié)炎模型進(jìn)行靜脈注射cNP以后，其關(guān)節(jié)中的積液及軟組織的水腫顯著減少，關(guān)節(jié)骨質(zhì)破壞程度降低，關(guān)節(jié)滑膜處的炎癥細(xì)胞浸潤變少，說明cNP對(duì)于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有明顯的療效。治療后模型大鼠的行動(dòng)力得以恢復(fù)，表明cNP還能有效解決RA后期面臨的關(guān)節(jié)僵硬而行動(dòng)不便的問題。

本發(fā)明相對(duì)于傳統(tǒng)的OFDM系統(tǒng)發(fā)射機(jī)模型，添加了一個(gè)N點(diǎn)IDFT運(yùn)算，不需要太多額外的復(fù)雜度和硬件開銷。相對(duì)于傳統(tǒng)的OFDM，本發(fā)明大大降低了發(fā)送信號(hào)的PAPR，使發(fā)送信號(hào)功率分配更加均勻，降低了發(fā)射機(jī)功放的設(shè)計(jì)難度。本發(fā)明提出對(duì)添加Nzero個(gè)0后的N維信號(hào)進(jìn)行CI擴(kuò)展，相對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)直接對(duì)N-Nzero調(diào)制符號(hào)進(jìn)行CI擴(kuò)展，保持了子載波的正交性，使得發(fā)射信號(hào)的PAPR獲得了進(jìn)一步的降低。

本發(fā)明公開了一種基于重復(fù)子結(jié)構(gòu)的復(fù)合材料有限元建模方法，包括以下步驟：建立復(fù)合材料精細(xì)化的多組分單胞有限元模型；基于上述精細(xì)化的多組分單胞有限元模型，建立復(fù)合材料重復(fù)子結(jié)構(gòu)模型；對(duì)重復(fù)子結(jié)構(gòu)進(jìn)行縮聚，然后將特征矩陣裝配到單胞殘余結(jié)構(gòu)，得到全復(fù)合材料分析模型；此方法在保證計(jì)算精度的同時(shí)簡化了復(fù)合材料精細(xì)化建模工程，極大的提高建模效率，具有十分重要的工程意義。