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山東大學(xué)藥學(xué)院李敏勇教授團(tuán)隊(duì)與美國(guó)德州農(nóng)工大學(xué)、北京師范大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)合作在Journal of the American Chemical Society（J. Am. Chem. Soc.April 24. 2020 doi:10.1021/jacs.0c02949）上發(fā)表了光控CRAC通道抑制劑的研究成果，該光控抑制劑成功用于治療斑馬魚(yú)模型上的Stormorken綜合癥。鈣釋放激活鈣通道（CRAC通道）在所有的興奮性和非興奮性細(xì)胞中廣泛存在，與一系列重要的生理功能密切相關(guān)。構(gòu)成CRAC通道的STIM和ORAI蛋白介導(dǎo)鈣池操縱鈣內(nèi)流（SOCE）產(chǎn)生鈣信號(hào)。SOCE是由內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）內(nèi)腔內(nèi)Ca2+儲(chǔ)存耗竭和STIM1 ER-管腔結(jié)構(gòu)域多聚化引發(fā)。激活的STIM1分子積聚在ER-PM連接處，結(jié)合并激活細(xì)胞膜上的門(mén)控ORAI1通道，引發(fā)鈣內(nèi)流。異常的STIM-ORAI信號(hào)與多種人類(lèi)疾病相關(guān)，包括免疫缺陷、自身免疫炎性疾病、心臟肥大、癌癥轉(zhuǎn)移和Stormorken綜合癥。研究表明，Stormorken綜合癥是由ORAI1或STIM1（例如R304W）中的獲得性突變引起的，導(dǎo)致部分Ca2+進(jìn)入細(xì)胞。因此CRAC通道作為一種很有前途的治療靶點(diǎn)受到了廣泛關(guān)注。光藥理學(xué)方法利用可光切換的分子在時(shí)空上精確控制生物活性靶點(diǎn)，如離子通道、受體、酶和核酸。為了更精確地控制CRAC通道的活性，李敏勇教授團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一系列光控CRAC通道抑制劑，以良好的時(shí)空分辨率控制Ca2+信號(hào)，從而對(duì)與CRAC通道過(guò)度激活相關(guān)的疾病進(jìn)行光藥理調(diào)節(jié)。該團(tuán)隊(duì)基于N-芳基苯甲酰胺類(lèi)CRAC通道抑制劑（GSK系列化合物和Synta 66）開(kāi)發(fā)了一系列可光切換的CRAC通道調(diào)節(jié)劑。在這些化合物中引入偶氮基得到piCRACs，實(shí)現(xiàn)反式和順式構(gòu)型之間的快速和可逆光轉(zhuǎn)化，從而使piCRACs對(duì)CRAC通道顯示出相反的抑制作用。經(jīng)過(guò)一系列的實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)piCRAC-1光熱穩(wěn)定好、良好的光化學(xué)性質(zhì)、高時(shí)空精度、能夠高選擇地光誘導(dǎo)CRAC通道開(kāi)關(guān)。首先該團(tuán)隊(duì)通過(guò)UV-Vis、HPLC和NMR方法探討piCRAC-1的光化學(xué)性質(zhì)，對(duì)紫外吸收光譜、紫外以及藍(lán)光照射下的trans-cis轉(zhuǎn)換率、光熱穩(wěn)定性以及光敏特性進(jìn)行測(cè)定，通過(guò)對(duì)CRAC通道和下游Ca2+響應(yīng)轉(zhuǎn)錄因子（NAFT核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)）的光依賴(lài)抑制作用考察piCRAC-1的生物活性。研究發(fā)現(xiàn)trans-piCRAC-1在50 μM以下對(duì)SOCE幾乎沒(méi)有抑制，然而cis-piCRAC-1對(duì)SOCE有明顯的抑制作用（IC50=0.5 μM）。同時(shí)，cis-piCRAC-1對(duì)CRAC通道電流抑制高達(dá)80％，而trans沒(méi)有抑制。同樣紫外光照下TG誘導(dǎo)的NFAT核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)被piCRAC-1顯著抑制。piCRAC-1作為無(wú)創(chuàng)光學(xué)工具可以用于治療CRAC通道相關(guān)的Stormorken綜合征。在斑馬魚(yú)出血實(shí)驗(yàn)中，piCRAC-1在紫外光下能夠拯救血小板減少癥（78.9%），抑制出血，藍(lán)光、無(wú)光下僅有輕微的拯救效果。該研究成果顯示piCRAC-1以高時(shí)空精度對(duì)細(xì)胞內(nèi)CRAC通道和依賴(lài)Ca2+信號(hào)的生理過(guò)程進(jìn)行光誘導(dǎo)調(diào)節(jié)。PiCRAC-1可以作為潛在治療劑用于光控調(diào)節(jié)與鈣信號(hào)失調(diào)相關(guān)的病理過(guò)程，例如由CRAC通道過(guò)度激活引起的Stormorken綜合征。該研究成果有助于Ca2+通道的結(jié)構(gòu)-功能關(guān)系的研究，而且在研究無(wú)數(shù)Ca2+調(diào)節(jié)信號(hào)過(guò)程和與Ca2+動(dòng)態(tài)平衡相關(guān)的人類(lèi)疾病方面具有潛在應(yīng)用價(jià)值。李敏勇教授團(tuán)隊(duì)博士研究生楊興業(yè)、周育斌教授團(tuán)隊(duì)博士研究生馬國(guó)林、王友軍教授團(tuán)隊(duì)博士研究生鄭思思為該論文的共同第一作者。該工作得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、山東大學(xué)杰出中青年學(xué)者、山東省泰山學(xué)者、山東省自然科學(xué)基金等項(xiàng)目的資助。文章鏈接：https://doi.org/10.1021/jacs.0c02949

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北京大學(xué)物理學(xué)院人工微結(jié)構(gòu)和介觀物理國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室徐海潭研究員和耶魯大學(xué)Jack Harris教授研究組、芝加哥大學(xué)Aashish Clerk教授合作，在光力學(xué)研究中取得重要進(jìn)展。成果以“Nonreciprocal control and cooling of phonon modes in an optomechanical system”為題發(fā)表在《自然》（Nature）上（https://www.nature.com/articles/s41586-019-1061-2）。該工作提出了基于光力相互作用的非互易聲子耦合新原理，實(shí)現(xiàn)了非互易的聲子傳遞和新型光力制冷方法。 學(xué)諧振子在現(xiàn)代科技和生活中具有廣泛的應(yīng)用，大到引力波探測(cè)裝置，小到我們身邊的手機(jī)，涉及傳感、變頻、濾波等重要器件。一般的諧振子器件是互易的，即器件內(nèi)部或者兩個(gè)器件之間的聲子傳遞和方向無(wú)關(guān)。而非互易的諧振子器件對(duì)于全雙工聲子信號(hào)收發(fā)、聲子隔離等有著非常關(guān)鍵的作用，甚至還可以用來(lái)對(duì)熱能進(jìn)行單向傳遞，使冷的物體更冷，熱的物體更熱。圖a，基于光力相互作用的非互易聲子耦合機(jī)制。b，通過(guò)控制激光相位，聲子隔離度±30分貝連續(xù)可調(diào)。 光力學(xué)是光學(xué)和力學(xué)相結(jié)合的新興科研領(lǐng)域。光力相互作用可以用于光學(xué)和力學(xué)模式的精密調(diào)控和測(cè)量，有著重要的物理意義和實(shí)際應(yīng)用。這個(gè)工作中的光力學(xué)系統(tǒng)由超高品質(zhì)因子的氮化硅納米薄膜和高精細(xì)度光學(xué)腔構(gòu)成。激光將聲子從納米薄膜的一個(gè)諧振模式轉(zhuǎn)化為光子，再變回另一個(gè)諧振模式中的聲子。多束激光的物理效應(yīng)互相干涉，使聲子傳遞增強(qiáng)或者減弱。通過(guò)控制激光相位，實(shí)現(xiàn)了聲子隔離度在±30分貝范圍內(nèi)連續(xù)可調(diào)（如圖所示）。在徐海潭等人之前的工作（Nature 537，80 （2016））中，他們通過(guò)拓?fù)洳僮鲗?shí)現(xiàn)了瞬態(tài)的非互易聲子傳遞，而在最新的工作中，他們通過(guò)光力相互作用產(chǎn)生了聲子模式間靜態(tài)的非互易耦合，從而實(shí)現(xiàn)了穩(wěn)定的非互易聲子傳遞。 進(jìn)一步地，徐海潭等人實(shí)現(xiàn)了用非互易相互作用來(lái)調(diào)控并觀測(cè)諧振子的熱力學(xué)漲落。當(dāng)聲子傳遞是雙向的時(shí)候，兩個(gè)諧振模式通過(guò)交換熱聲子，對(duì)應(yīng)的溫度會(huì)互相接近。而當(dāng)聲子傳遞是單向的時(shí)候，被隔離的諧振模式把熱聲子傳遞給另一個(gè)諧振模式，這使得被隔離模式的熱聲子數(shù)減少，因此降低溫度，而另一個(gè)模式則升高溫度。從而通過(guò)非互易聲子傳遞實(shí)現(xiàn)了一種新型的光力制冷技術(shù)。該研究中所包含的創(chuàng)新方法也可以推廣應(yīng)用于其他電子、力學(xué)和光學(xué)等系統(tǒng)。 研究工作得到北京大學(xué)人工微結(jié)構(gòu)和介觀物理國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、教育部納光電子前沿科學(xué)中心和量子材料協(xié)同中心的支持。

記憶是大腦最重要的功能之一，也是人類(lèi)研究最多的腦功能之一。記憶隨時(shí)在發(fā)生，而遺忘如影隨形。 海馬體位于大腦丘腦和內(nèi)側(cè)顳葉之間，是負(fù)責(zé)記憶的編碼和存儲(chǔ)的一個(gè)重要腦區(qū)。在這里，記憶信息被編碼于一些神經(jīng)元中，稱(chēng)之為記憶印跡細(xì)胞。隨著科學(xué)研究的發(fā)展，科研人員發(fā)現(xiàn)印跡細(xì)胞的重新激活是記憶提取的“發(fā)動(dòng)機(jī)”，印跡細(xì)胞間的突觸聯(lián)系是儲(chǔ)存記憶的“倉(cāng)庫(kù)”。 海馬腦區(qū)中記憶是如何隨著時(shí)間而消退的呢？這個(gè)問(wèn)題在科學(xué)界一直沒(méi)有得到充分的研究。經(jīng)過(guò)3年多的努力，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院谷巖研究員課題組和王朗副研究員課題組首次發(fā)現(xiàn)，用于免疫的小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)清除突觸而引起記憶遺忘，并且進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體信號(hào)通路參與了小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的遺忘，并且依賴(lài)于記憶印跡細(xì)胞的活動(dòng)。 這項(xiàng)研究，北京時(shí)間2月7日在國(guó)際頂級(jí)期刊《科學(xué)》在線(xiàn)發(fā)表。論文共同第一作者為醫(yī)學(xué)院2016級(jí)博士生王超和2017級(jí)博士生岳惠敏，論文通訊作者為谷巖研究員和王朗副研究員。 遺忘被“遺忘”了 記憶與遺忘就像是一個(gè)硬幣的兩個(gè)面，不可分割。但是長(zhǎng)期以來(lái)，科研人員對(duì)人腦記憶的產(chǎn)生、儲(chǔ)存、調(diào)取始終表現(xiàn)出濃厚的興趣，研究也比較深入，但對(duì)于遺忘這一現(xiàn)象關(guān)注的就不是很多。就算是討論記憶丟失的原因，也多是從記憶存儲(chǔ)和調(diào)取過(guò)程中出現(xiàn)問(wèn)題這個(gè)角度來(lái)考慮。 遺忘被“遺忘”了。不過(guò)，谷巖倒是對(duì)這個(gè)問(wèn)題很好奇，他開(kāi)玩笑說(shuō)：“我自己記性差，所以對(duì)遺忘方面的研究很感興趣。” 如何算出記憶保留了多少？課題組在小鼠記憶遺忘實(shí)驗(yàn)中用的是經(jīng)典的條件恐懼記憶行為學(xué)模型。科研人員通過(guò)在一個(gè)場(chǎng)景中給小鼠施加電擊刺激，使其建立對(duì)這個(gè)環(huán)境的記憶。在35天后，讓受過(guò)電擊的小鼠再次重返這一場(chǎng)景中，看小鼠是否會(huì)回想起電擊的痛苦進(jìn)而表現(xiàn)出害怕。  “這個(gè)行為學(xué)范式本來(lái)是用來(lái)檢測(cè)恐懼行為的記憶的，但換一個(gè)角度看就是遺忘”，谷巖介紹，正常的小鼠對(duì)于環(huán)境總是充滿(mǎn)好奇四處活動(dòng)，但是如果留有恐懼記憶，它就會(huì)因?yàn)楹ε露粼谀抢锊粍?dòng)（即freezing狀態(tài)），“我們就通過(guò)計(jì)算單位時(shí)間內(nèi)小鼠處于靜止不動(dòng)的時(shí)間，來(lái)衡量小鼠記憶保留的情況。”圖1. 記憶的遺忘隨著時(shí)間而逐漸發(fā)生。研究人員發(fā)現(xiàn)，訓(xùn)練35天后，小鼠freezing的時(shí)間顯著低于5天時(shí)的檢測(cè)結(jié)果，表明時(shí)間越久，記憶的遺忘越顯著。 像“探案”一樣做研究 從小鼠的實(shí)驗(yàn)中，研究人員發(fā)現(xiàn)，記憶隨著時(shí)間的推移而消退。記憶在海馬中提取的主要途徑，是通過(guò)編碼這些記憶信息的記憶印跡細(xì)胞的激活。通過(guò)標(biāo)記記憶印跡細(xì)胞，研究人員發(fā)現(xiàn)，遺忘的同時(shí)伴隨著印跡細(xì)胞的激活率的下降。那么是什么導(dǎo)致了印跡細(xì)胞激活率的下降？研究人員關(guān)注到大腦中的另一種細(xì)胞——小膠質(zhì)細(xì)胞。 小膠質(zhì)細(xì)胞約占大腦細(xì)胞總數(shù)的10-15%左右。此前科學(xué)家已經(jīng)明確，小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的主要免疫細(xì)胞。當(dāng)大腦受傷感染，細(xì)菌進(jìn)入皮層后，小膠質(zhì)細(xì)胞作為重要的“防衛(wèi)兵”負(fù)責(zé)“抵御殺敵”。越來(lái)越多的研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞不僅參與神經(jīng)系統(tǒng)的免疫調(diào)控，而且對(duì)于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育、神經(jīng)元活動(dòng)以及神經(jīng)環(huán)路功能都有重要的調(diào)節(jié)作用。 研究人員特異性地清除了腦內(nèi)的小膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)不僅遺忘被抑制了，同時(shí)印跡細(xì)胞的重新激活率的下降也被抑制了。“這個(gè)發(fā)現(xiàn)其實(shí)非常偶然，我們將清除小膠質(zhì)細(xì)胞的小鼠進(jìn)行了一系列的實(shí)驗(yàn)，包括記憶的形成和提取、焦慮等，但結(jié)果對(duì)記憶遺忘的影響非常顯著。”去除小膠質(zhì)細(xì)胞的小鼠的恐懼反應(yīng)要比對(duì)照組更加明顯，處于靜止?fàn)顟B(tài)的時(shí)間是對(duì)照小鼠的2倍 多。為此，課題組繼續(xù)深入開(kāi)展實(shí)驗(yàn)，并發(fā)現(xiàn)當(dāng)清除小膠質(zhì)細(xì)胞時(shí)，記憶印跡細(xì)胞的激活不再出現(xiàn)明顯的下降。圖2. 清除小膠質(zhì)細(xì)胞抑制了遺忘。A-B：用CSF-1抑制劑PLX3397（PLX）特異性清除小膠質(zhì)細(xì)胞后，小鼠的遺忘被抑制了。C-D：PLX抑制了伴隨遺忘的印跡細(xì)胞激活率的下降。 既然小膠質(zhì)細(xì)胞確實(shí)影響了記憶印跡細(xì)胞的激活，并導(dǎo)致了遺忘，那么它們又是如何引起了印跡細(xì)胞激活率的下降呢？是不是通過(guò)破壞記憶印跡細(xì)胞之間的信息傳遞呢？此前的研究表明，小膠質(zhì)細(xì)胞能夠清除嬰幼兒大腦發(fā)育中過(guò)多的突觸，并調(diào)節(jié)神經(jīng)元之間突觸連接的動(dòng)態(tài)變化。那么在成年的大腦中，小膠質(zhì)細(xì)胞是否也具有同樣的功能呢？ 因此研究人員繼續(xù)破案，通過(guò)免疫染色和高分辨率成像，他們發(fā)現(xiàn)海馬的小膠質(zhì)細(xì)胞“肚子”里，存在著突觸特異性的成分，如位于突觸前的synaptophysin分子和位于突觸后的PSD95分子，并且與小膠質(zhì)細(xì)胞中的溶酶體共定位（共定位：兩個(gè)蛋白位于同一空間位置的細(xì)胞學(xué)佐證），表明成年海馬中的小膠質(zhì)細(xì)胞仍然具有“吃掉”突觸結(jié)構(gòu)的能力。當(dāng)抑制小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬作用時(shí)，記憶的遺忘被顯著阻斷。這些結(jié)果表明小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)“吃掉”突觸而介導(dǎo)了遺忘。圖3. 在小膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了突觸特異性成分，如突觸前蛋白synaptophysin（Syn，A）和突觸后蛋白PSD95（B），并且與小膠質(zhì)細(xì)胞的溶酶體標(biāo)記物L(fēng)amp1共標(biāo)。 遺忘的機(jī)制始于分子的“導(dǎo)航” 研究人員發(fā)現(xiàn)，記憶在印跡細(xì)胞組成的這條“公路”上激活傳遞，這其中記憶印跡細(xì)胞之間的突觸不僅是公路間相聯(lián)系的“橋梁”，而且也是儲(chǔ)存記憶的“倉(cāng)庫(kù)”。小膠質(zhì)細(xì)胞就像是“拆遷隊(duì)”， 把“橋梁”給拆掉了，儲(chǔ)存在其中的記憶信息也就無(wú)法繼續(xù)傳遞下去，最終導(dǎo)致了記憶遺忘。 那么具體是什么分子機(jī)制讓本來(lái)是大腦“防衛(wèi)兵”的小膠質(zhì)細(xì)胞“兼職”成為了“拆遷隊(duì)”了呢？研究人員通過(guò)高分辨率顯微鏡發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體分子C1q不僅與印跡細(xì)胞的一些樹(shù)突棘共定位，還與PSD95一起存在于小膠質(zhì)細(xì)胞溶酶體中，這提示補(bǔ)體信號(hào)通路可能介導(dǎo)了小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)記憶印跡細(xì)胞突觸的清除。 研究人員通過(guò)對(duì)比，發(fā)現(xiàn)在印跡細(xì)胞中阻斷補(bǔ)體信號(hào)通路可以十分有效地抑制記憶的遺忘和印跡細(xì)胞激活率的下降。而C1q-補(bǔ)體信號(hào)通路就像是獵人的小狗，尋找并在記憶印跡細(xì)胞的一些突觸做上標(biāo)記，這樣小膠質(zhì)細(xì)胞就像有了導(dǎo)航圖一般，可以瞄準(zhǔn)目標(biāo)展開(kāi)攻擊，一吃一個(gè)準(zhǔn)。 “復(fù)習(xí)不易忘”有了科學(xué)依據(jù) 生活中的一個(gè)常識(shí)，學(xué)習(xí)了一個(gè)新知識(shí)，假如總是復(fù)習(xí)，就不容易遺忘，而不去復(fù)習(xí)的話(huà)很快就會(huì)忘記。 研究人員通過(guò)實(shí)驗(yàn)證明了這一點(diǎn)。課題組特異性地在記憶痕跡細(xì)胞中導(dǎo)入了藥理遺傳學(xué)受體，通過(guò)注射藥物CNO后，可以選擇性抑制記憶印跡細(xì)胞的活動(dòng)，讓它們沒(méi)有那么興奮。這個(gè)時(shí)候研究人員發(fā)現(xiàn)，記憶的遺忘被加速了，就像不復(fù)習(xí)就容易遺忘。而這種加速的遺忘也可以被清除小膠質(zhì)細(xì)胞或者阻斷補(bǔ)體通路所抑制。 從另一個(gè)角度來(lái)看，復(fù)習(xí)就是讓記憶印跡細(xì)胞和相應(yīng)的突觸聯(lián)系更加活躍，好像把突觸這座橋梁用鋼筋混凝土加固了一樣。而如果不復(fù)習(xí)，“橋”就會(huì)年久失修，就會(huì)被小膠質(zhì)細(xì)胞這個(gè)“拆遷隊(duì)”識(shí)別并拆除。 小膠質(zhì)細(xì)胞的突觸清除可能是介導(dǎo)遺忘的一種普遍機(jī)制 海馬的齒狀回可以不斷產(chǎn)生新生的神經(jīng)元，稱(chēng)之為神經(jīng)發(fā)生（neurogenesis）。根據(jù)此前《科學(xué)》雜志報(bào)道，齒狀回中持續(xù)產(chǎn)生的新生神經(jīng)元的整合會(huì)導(dǎo)致海馬神經(jīng)環(huán)路中大量突觸的重組與替換，從而導(dǎo)致先前建立的記憶被遺忘，尤其是在嬰兒期。為了找出小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的遺忘和神經(jīng)發(fā)生介導(dǎo)的遺忘之間的關(guān)系，研究人員同時(shí)操縱了海馬神經(jīng)發(fā)生和小膠質(zhì)細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的突觸清除既參與了神經(jīng)發(fā)生引起的遺忘，也參與了和神經(jīng)發(fā)生無(wú)關(guān)的遺忘。因此，小膠質(zhì)細(xì)胞的突觸吞噬作用可能是在有神經(jīng)發(fā)生的大腦區(qū)域，或缺乏神經(jīng)發(fā)生的哺乳動(dòng)物大腦中介導(dǎo)遺忘的一種更為普遍的機(jī)制。 谷巖表示，隨著研究的深入，未來(lái)可能對(duì)疾病導(dǎo)致的記憶損傷和記憶丟失有更清楚的理解。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，這項(xiàng)工作也為研究長(zhǎng)期記憶的鞏固和不良記憶的消除提供了前瞻性的基礎(chǔ)鋪墊。

眼角膜作為視覺(jué)成像系統(tǒng)中一個(gè)至關(guān)重要的組織，是眼睛最前面的凸形高度透明物質(zhì)，可以保護(hù)眼內(nèi)的微結(jié)構(gòu)及組織，并為眼睛提供大部分屈光力。但是角膜損傷、感染及一些先天性因素導(dǎo)致角膜疾病成為全球第二大致盲疾病。同種異體角膜、人工角膜及人的羊膜移植是三類(lèi)臨床上應(yīng)用最廣泛的角膜疾病治療方法，但是這些方法都會(huì)存在一定的問(wèn)題或缺陷。因此，利用先進(jìn)的生物制造工程的方法（Biofabrication）開(kāi)發(fā)出一種治療性的角膜支架，用于替代受疾病影響的角膜組織或誘導(dǎo)角膜組織自身再生，是至關(guān)重要的。目前，角膜組織誘導(dǎo)再生的難點(diǎn)在于角膜基質(zhì)層，該層組織是角膜的主要組成部分，具有多層正交定向的納米纖維板層組成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)，利用傳統(tǒng)的生物工程的方法很難真實(shí)地模擬基質(zhì)層的結(jié)構(gòu)。纖維板層之間分布著角膜基質(zhì)細(xì)胞，這種細(xì)胞在體外培養(yǎng)及角膜組織損傷時(shí)很容易轉(zhuǎn)化為角膜成纖維細(xì)胞及肌成纖維細(xì)胞，導(dǎo)致角膜出現(xiàn)瘢痕。因此，制備能夠模擬天然角膜基質(zhì)結(jié)構(gòu)的支架，同時(shí)保持角膜基質(zhì)細(xì)胞的表型，誘導(dǎo)角膜基質(zhì)的再生，是一個(gè)重大的挑戰(zhàn)。針對(duì)這一難題，彌勝利和孫偉課題組提出了使用近場(chǎng)靜電紡絲技術(shù)制備網(wǎng)格狀的亞微米纖維支架，并和水凝膠技術(shù)結(jié)合，制備了纖維水凝膠復(fù)合支架，用于模擬正交定向的角膜基質(zhì)板層結(jié)構(gòu)和板層之間起連接作用的糖蛋白。課題組提出了一種最優(yōu)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)及化學(xué)因子的組合，可以抑制角膜基質(zhì)細(xì)胞的成纖維分化，保持其表型，并最終實(shí)現(xiàn)角膜基質(zhì)的誘導(dǎo)再生。圖1：（a）近場(chǎng)靜電紡絲技術(shù)制備的具有不同纖維間距的PECL網(wǎng)格狀亞微米纖維支架在不同放大倍數(shù)下的SEM圖片；（b）接種在100um網(wǎng)格狀纖維支架上的角膜緣基質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞骨架及細(xì)胞核染色，細(xì)胞可以在支架上沿著纖維方向生長(zhǎng)；（c）5% GelMA水凝膠內(nèi)封裝的角膜緣基質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行活死染色圖片；（d）5% GelMA水凝膠內(nèi)封裝的角膜緣基質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞骨架及細(xì)胞核染色圖片；（e）纖維水凝膠復(fù)合支架的SEM圖片。目前近場(chǎng)靜電紡絲技術(shù)應(yīng)用最廣泛的材料是PCL，但是由于PCL是疏水材料，不利于細(xì)胞的粘附，因此該研究利用PEG作為引發(fā)劑，合成了PEG和PCL的共聚物PECL，顯著提高了PCL的親水性。課題組首次利用近場(chǎng)靜電紡絲技術(shù)成功制備了正交定向的PECL亞微米纖維支架 (圖1a)，角膜緣基質(zhì)干細(xì)胞可以在支架表面黏附并沿著纖維方向鋪展及生長(zhǎng) (圖1b)。研究通過(guò)將MA修飾到明膠大分子鏈上合成了GelMA，探究出最優(yōu)的MA修飾度及GelMA濃度，可以使封裝在GelMA水凝膠內(nèi)的角膜緣基質(zhì)干細(xì)胞保持高的細(xì)胞活性(圖1c)并能鋪展開(kāi)(圖1d)。課題組采用模具灌注的方式制備了纖維水凝膠復(fù)合支架 (圖1e)，通過(guò)研究不同纖維間距的網(wǎng)格狀支架對(duì)纖維水凝膠復(fù)合支架理化性能的影響，找出了最優(yōu)的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)可以使纖維水凝膠在力學(xué)性能、透光度和溶脹性方面最接近于天然的角膜組織。研究將角膜緣基質(zhì)干細(xì)胞接種在2D的細(xì)胞培養(yǎng)皿、3D的GelMA水凝膠及最優(yōu)的纖維水凝膠復(fù)合支架內(nèi)，并研究角膜緣基質(zhì)干細(xì)胞在含血清及不含血清的培養(yǎng)基中的分化及角膜基質(zhì)細(xì)胞表型的維持。研究表明，這種最優(yōu)的纖維水凝膠的拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)及無(wú)血清培養(yǎng)基可以抑制角膜基質(zhì)細(xì)胞向成纖維細(xì)胞分化。圖2 大鼠角膜基質(zhì)內(nèi)板層移植實(shí)驗(yàn)及評(píng)估：（a）5種支架移植后裂隙燈觀察圖片；（b）支架移植后OCT觀察圖片，標(biāo)尺是1000um；（c）術(shù)后不同時(shí)間段中央角膜的厚度；（d）術(shù)后1個(gè)月和3個(gè)月免疫熒光染色圖片觀察組織誘導(dǎo)再生情況，標(biāo)尺是100um；（e）術(shù)后1個(gè)月和3個(gè)月HE染色圖片觀察組織誘導(dǎo)再生情況，標(biāo)尺是100um。最后，研究使用大鼠進(jìn)行角膜內(nèi)的板層移植實(shí)驗(yàn)，分別進(jìn)行了3D GelMA水凝膠、含化學(xué)因子3D GelMA、最優(yōu)纖維水凝膠支架及含化學(xué)因子最優(yōu)纖維水凝膠支架的移植，對(duì)照組為自體角膜移植（圖2a）。術(shù)后通過(guò)OCT、免疫熒光染色及HE染色進(jìn)行3個(gè)月的研究觀察（圖2b-e）發(fā)現(xiàn)相比于其他的支架，含化學(xué)因子的最優(yōu)纖維水凝膠支架的移植可以最好地實(shí)現(xiàn)角膜基質(zhì)的誘導(dǎo)再生。?論文鏈接：https://doi.org/10.1038/s41467-020-14887-9