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鹽酸多西環(huán)素可與細(xì)胞遷移運(yùn)動(dòng)相關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和黏著斑激酶（FAK）發(fā)生相互作用，通過抑制腫瘤細(xì)胞粘附并誘導(dǎo)其失巢凋亡，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的支持性生長、侵襲和血道轉(zhuǎn)移，綜合發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。 一、項(xiàng)目分類 重大科學(xué)前沿創(chuàng)新 二、成果簡介 癌癥是世界嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)公布的數(shù)據(jù)顯示，每年全球約 800 萬人死于癌癥?！?012 年中國腫瘤登記年報(bào)》提出，嚴(yán)重威脅我國居民健康的癌癥主要是肺癌。男性其他主要腫瘤死亡包括肝癌、胃癌、食管癌；女性其他主要腫瘤死亡包括乳腺癌、胃癌、肝癌等。目前我國腫瘤的發(fā)病率為 285.91/10 萬，平均每天每分鐘有 6 人被診斷為惡性腫瘤，因此抗腫瘤藥物的研發(fā)非常迫切。 項(xiàng)目組研究發(fā)現(xiàn)，鹽酸多西環(huán)素可與細(xì)胞遷移運(yùn)動(dòng)相關(guān)的基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）和黏著斑激酶（FAK）發(fā)生相互作用，通過抑制腫瘤細(xì)胞粘附并誘導(dǎo)其失巢凋亡，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的支持性生長、侵襲和血道轉(zhuǎn)移，綜合發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)。 項(xiàng)目特色和創(chuàng)新之處： 項(xiàng)目組通過體外細(xì)胞增殖試驗(yàn)和細(xì)胞侵襲試驗(yàn)，篩選出多西環(huán)素對(duì)其具有較好抑制生長和抗遷移效果的3種腫瘤類型：肺癌、乳腺癌和黑色素瘤，其IC50 均在2.5 μM 以下；體內(nèi)小鼠荷瘤試驗(yàn)結(jié)果顯示：多西環(huán)素對(duì)小鼠B16 黑色素移植瘤、小鼠Lewis 肺癌移植瘤、裸鼠MCF-7乳腺癌移植瘤以及裸鼠H446 小細(xì)胞肺癌移植瘤的生長有明顯的抑制作用，最高抑瘤率分別為73%、68%、98%和81%；此外，多西環(huán)素可以增加荷瘤小鼠的體重，改善荷瘤小鼠的生存狀態(tài)，表明多西環(huán)素對(duì)黑色素瘤具有很好的抗腫瘤活性，且毒性和副作用均較低。多西環(huán)素用于抗腫瘤治療，其用藥劑量不超過原說明書中抗菌治療的用法用量，安全性有保障，具有良好的前景和臨床應(yīng)用價(jià)值。

本研究利用 IgG1 的 Fc 片段與 IFNα-2b 連接構(gòu)成融合 蛋白 IFN-α/Fc，以提高 IFN-α 的體內(nèi)半衰期。 利用基因工程技術(shù)把甲醇誘導(dǎo)型啟動(dòng)子 AOXI 變換成組成型 pGAP 啟動(dòng)子，降低了危險(xiǎn)系數(shù)，簡化了蛋白表達(dá)過程， 而且通過優(yōu)化發(fā)酵條件（改變 pH 條件、增加表面活性劑）增加了干擾素蛋白產(chǎn)量。 

產(chǎn)品詳細(xì)介紹主要特點(diǎn)：零點(diǎn)、滿度均可自動(dòng)調(diào)整，無需精確調(diào)整，直讀吸光度或百分比含量，自動(dòng)打印結(jié)果，包括爐號(hào)、日期、濃度百分含量；采用單片機(jī)控制電路，可儲(chǔ)存15條曲線；采用精密觸摸式鍵盤，32鍵音響提示，操作簡單、適用、穩(wěn)定性好；更換不同的冷光源或?yàn)V光片，可擴(kuò)大測量元素的種類和含量范圍；采用先進(jìn)的光電轉(zhuǎn)換技術(shù)，適用于各種金屬材料化驗(yàn)。

在傳統(tǒng)淀粉糖的生產(chǎn)過程中，淀粉乳投料濃度通常在 25%~35%之間，淀粉乳經(jīng)液化、糖化后的酶解液需經(jīng)過蒸發(fā)濃縮等工序，以提高產(chǎn)物濃度，這消耗了大量的水資源與能源，增加了生產(chǎn)成本。本技術(shù)針對(duì)淀粉在液化、糖化過程中的粘度過大所導(dǎo)致的投料濃度較低等行業(yè)難題，通過生物酶法和物理場預(yù)處理，可將淀粉乳的初始濃度提高至 40%以上，減少淀粉乳的初始水分含量，制備高濃度淀粉糖產(chǎn)品。該項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于玉米淀粉液化、糖化過程中，具有降低能耗、節(jié)約用水、提高產(chǎn)量、提高單位設(shè)備利用率、縮短生產(chǎn)周期、降低生產(chǎn)成本等特點(diǎn)，有著巨大的應(yīng)用價(jià)值。

萘普生是一種傳統(tǒng)的非處方消炎、鎮(zhèn)痛藥物。作為一種手性藥物，其（S）-構(gòu)型化合物的消炎活性是（R）-構(gòu)型的28倍。對(duì)化學(xué)法合成的消旋萘普生進(jìn)行拆分，得到光學(xué)純的（S）-萘普生，可以有效地提高藥效，減少毒副作用。 我們采用自行開發(fā)的重組酯酶催化消旋萘普生甲酯的立體選擇性水解，（S）-萘普生甲酯水解生成相應(yīng)的（S）-萘普生，未反應(yīng)的（R）-萘普生甲酯在強(qiáng)堿環(huán)境下進(jìn)行消旋，得到消旋萘普生甲酯，回收后與新鮮底物混合，重新用于拆分反應(yīng)。 由于萘普生甲酯在水中溶解性差，與酶接觸面積小，反應(yīng)時(shí)底物濃度通常比較低，本項(xiàng)目中，我們采用簡單的機(jī)械破碎的方法，對(duì)底物進(jìn)行粉碎，獲得細(xì)微的底物顆粒，極大地增加了萘普生甲酯顆粒的表面積，從而有效地提高了純水相反應(yīng)介質(zhì)中萘普生甲酯的酶促反應(yīng)速率，底物濃度可達(dá)到5%，并且反應(yīng)結(jié)束后通過簡單過濾即可實(shí)現(xiàn)底物與產(chǎn)物的分離，工藝簡單。

萘普生是一種傳統(tǒng)的非處方消炎、鎮(zhèn)痛藥物。作為一種手性藥物，其（S）-構(gòu)型化合物的消炎活性是（R）-構(gòu)型的28倍。對(duì)化學(xué)法合成的消旋萘普生進(jìn)行拆分，得到光學(xué)純的（S）-萘普生，可以有效地提高藥效，減少毒副作用。我們采用自行開發(fā)的重組酯酶催化消旋萘普生甲酯的立體選擇性水解，（S）-萘普生甲酯水解生成相應(yīng)的（S）-萘普生，未反應(yīng)的（R）-萘普生甲酯在強(qiáng)堿環(huán)境下進(jìn)行消旋，得到消旋萘普生甲酯，回收后與新鮮底物混合，重新用于拆分反應(yīng)。由于萘普生甲酯在水中溶解性差，與酶接觸面積小，反應(yīng)時(shí)底物濃度通常比較低，本項(xiàng)目中，我們采用簡單的機(jī)械破碎的方法，對(duì)底物進(jìn)行粉碎，獲得細(xì)微的底物顆粒，極大地增加了萘普生甲酯顆粒的表面積，從而有效地提高了純水相反應(yīng)介質(zhì)中萘普生甲酯的酶促反應(yīng)速率，底物濃度可達(dá)到5%，并且反應(yīng)結(jié)束后通過簡單過濾即可實(shí)現(xiàn)底物與產(chǎn)物的分離，工藝簡單。相關(guān)技術(shù)已申請(qǐng)中國發(fā)明專利，申請(qǐng)?zhí)?01010114462.8

超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase, SOD)，是一種源于生命體的活性物 質(zhì)，能消除生物體在新陳代謝過程中產(chǎn)生的超氧陰離子自由基，從而能夠?qū)τ?超氧陰離子自由基引起的各種疾病和功能異常有預(yù)防和治療作用，如各種非特 異性炎癥、輻射損傷、自身免疫性疾病、缺血再灌注損傷等，因此在醫(yī)療、保 健品、化妝品領(lǐng)域有廣泛的應(yīng)用。 

D-泛解酸內(nèi)酯是D-泛酸鈣與D-泛醇的重要手性中間體。D-泛酸作為一種重要的藥物、食 品添加劑和飼料添加劑，用途廣，市場大，目前全球D-泛酸鈣消費(fèi)量大約17000t/a，歐美各國 是D-泛酸鈣的主要消費(fèi)市場，其中美國約3200t/a、歐洲約2800t/a、亞洲約2500t/a、拉美等地 區(qū)約500t/a。D-泛酸鈣在全球市場呈現(xiàn)平穩(wěn)增長態(tài)勢(shì)，自然年增長率約5%。市場分析，泛酸鈣 作為飼料添加劑其銷量將穩(wěn)步增長，而它作為抑郁癥的輔助治療劑以及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的輔助治 療藥物前景十分光明。D-泛醇又稱為維生素原B5，在體內(nèi)能轉(zhuǎn)化為泛酸，進(jìn)而合成輔酶A，具 有促進(jìn)蛋白質(zhì)、脂肪、糖類的代謝，保護(hù)皮膚表面和毛發(fā)光澤、防止疾病發(fā)生的作用，廣泛應(yīng) 用于化妝品和個(gè)人洗護(hù)用品。隨著D-泛酸鈣和D-泛醇新用途的不斷被發(fā)掘，預(yù)計(jì)其國際市場 銷售有望迅猛增長。 該反應(yīng)中DL-泛內(nèi)酯濃度20~25%，單次拆解率>30%；單批次反應(yīng)周期<24 h；固定化酶重 復(fù)使用不少于50次。

通過代謝組學(xué)手段發(fā)現(xiàn)線粒體能量代謝和脂肪酸氧化的一個(gè)關(guān)鍵酶：肉毒堿棕櫚?；D(zhuǎn)移酶1C（CPT1C）在老化腫瘤細(xì)胞中有極顯著下降；進(jìn)而在細(xì)胞老化模型及動(dòng)物模型上通過多種分子生物學(xué)手段，證明CPT1C在腫瘤細(xì)胞增殖性老化過程中發(fā)揮重要的調(diào)控作用，闡明CPT1C是調(diào)控腫瘤細(xì)胞老化的新調(diào)控因子。并進(jìn)一步闡明CPT1C沉默后通過影響線粒體功能與相關(guān)代謝重編程過程，導(dǎo)致線粒體功能異常、細(xì)胞增殖能力顯著下降，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞老化、致瘤能力顯著下降。該研究系統(tǒng)證明CPT1C是腫瘤細(xì)胞老化關(guān)鍵的新調(diào)控因子，為基于線粒體能量代謝和細(xì)胞老化的抗腫瘤研究提供新靶點(diǎn)和新視角。

甲氧芐啶作為經(jīng)典的抗菌劑在細(xì)菌增殖過程的二氫葉酸環(huán)節(jié)起到阻斷作用，廣泛應(yīng)用于 醫(yī)藥、畜牧業(yè)作為抗菌劑和抗菌增效劑。上市50年來，市場規(guī)模不斷擴(kuò)大，已經(jīng)廣泛地與磺胺 藥、抗生素、抗瘧藥物、止瀉藥等配伍使用，用途不斷增多，有可能成為像阿司匹林一樣的百 年老藥。國際上幾十年來一直未能開發(fā)出較甲氧芐啶更好的細(xì)菌增殖二氫葉酸酶抑制劑。甲氧 芐啶在畜牧業(yè)上，由于較小產(chǎn)生抗原，是一個(gè)安全、廣譜的獸用藥。敵菌凈作為甲氧芐啶的同 類藥物，是畜牧業(yè)經(jīng)典的抗菌劑，國內(nèi)外有廣泛的市場。目前，甲氧芐啶在中國的產(chǎn)量約為 4500噸左右，售價(jià)高達(dá)15萬元/噸以上。 傳統(tǒng)上國內(nèi)生產(chǎn)甲氧芐啶與敵菌凈的工藝路線是“單甲醚-二甲醚”路線，這條路線主要 的缺點(diǎn)是對(duì)關(guān)鍵中間體3,4,5-三甲氧基苯甲醛、藜蘆醛的單耗較高。新工藝路線采用經(jīng)“苯胺 縮合物”的高效環(huán)合工藝，使得對(duì)關(guān)鍵中間體3,4,5-三甲氧基苯甲醛、藜蘆醛的單耗降低20%， 綜合成本較老工藝每噸降低2.4萬元以上。這條路線的優(yōu)點(diǎn)在于： 1. 各步反應(yīng)高效，轉(zhuǎn)化率幾近定量，分離收率達(dá)到90%以上。 2. 主要輔料二甲亞砜、苯胺均可回收套用，最大限度降低了成本。 3. 產(chǎn)品質(zhì)量好，符合世界各國藥典、獸藥典。 4. 該路線生產(chǎn)成本較老工藝有較大幅度下降，為產(chǎn)業(yè)更新升級(jí)所急需。