發(fā)展化學(xué)生物學(xué)新方法揭示衣康酸抗炎新機制
                                        
                                            	小分子代謝物和蛋白的相互作用在各種生物學(xué)過程中都發(fā)揮著至關(guān)重要的作用,發(fā)展	化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)	系統(tǒng)分析蛋白-代謝物相互作用網(wǎng)絡(luò)可以促進對其生物學(xué)意義的理解。衣康酸是近年來在巨噬細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的一類具有顯著抗炎活性的代謝小分子	,	 	但其抗炎機制尚不明確	。由于衣康酸具有一個α,β不飽和羧酸的結(jié)構(gòu),理論上它可以通過邁克爾加成反應(yīng)共價修飾到蛋白質(zhì)的半胱氨酸殘基上。	此前,兩個課題組	合作發(fā)現(xiàn),用于非天然糖代謝標(biāo)記的全乙酰	化疊氮糖	探針,在細(xì)胞中可以通過	無酶催化形式標(biāo)記蛋白質(zhì)組中大量的半胱氨酸位點	(Qin W., et al. Angew. Chem. Int. Ed. 2018.)	。	基于該反應(yīng),兩個課題組在本工作中合作	開發(fā)了	新一代	特異性	半胱氨酸標(biāo)記	糖	探針1-OH-Az	,并結(jié)合定量化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)技	術(shù),	成功	地在	巨噬細(xì)胞蛋白質(zhì)組中	鑒定到	260個衣康酸修飾的半胱氨酸位點	。作者進一步分析	發(fā)現(xiàn)糖酵解中的三個關(guān)鍵酶ALODA,GAPDH和LDHA	都	可以被衣康	酸修飾,其中	最	上游的ALDOA	蛋白中兩個半胱氨酸(	Cys73和Cys339	)	上	在被脂多糖刺激的巨噬細(xì)胞中發(fā)生了	內(nèi)源的衣康酸修飾。	生化	和細(xì)胞	實驗表明	衣康酸可以	通過修飾這兩個半胱氨酸殘基	顯著地抑制ALDOA的催化活性,	進而	抑制巨噬細(xì)胞	內(nèi)	的糖酵解通路,	從而	發(fā)揮抗炎活性。
                                        
                                        
                                            北京大學(xué)
                                            2021-04-11