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近日，上海大學(xué)的趙春華教授團(tuán)隊(duì)在中國科學(xué)院科技論文預(yù)發(fā)布平臺(tái)ChinaXiv發(fā)表重要工作，在7名新冠肺炎患者中進(jìn)行臨床實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞移植療法能迅速、顯著改善重癥及危重癥患者的預(yù)后，有效規(guī)避細(xì)胞因子風(fēng)暴，且無明顯副作用，為新冠肺炎患者的臨床治療提出新思路。目前認(rèn)為，由于ACE2受體在肺泡2型細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等高度、廣泛表達(dá)，因此新冠病毒一旦入侵人體即迅速擴(kuò)散，并容易過度刺激免疫系統(tǒng)，產(chǎn)生IL-2、IL-6、GSCF、IP10、MCP1等分子，進(jìn)而觸發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴甚至導(dǎo)致死亡。最近發(fā)表在柳葉刀上的研究也顯示，重癥監(jiān)護(hù)室中的新冠肺炎重癥患者血漿細(xì)胞因子水平顯著升高，提示細(xì)胞因子風(fēng)暴在新冠病毒致死過程中扮演的重要角色。針對(duì)這種情況，臨床采用激素治療抑制細(xì)胞因子的產(chǎn)生；采用非載體抗炎藥和大劑量維生素C降低炎癥反應(yīng)的程度；或直接采用IL-6等細(xì)胞因子的單克隆抗體，減弱免疫系統(tǒng)的攻擊性。但是這些手段主要針對(duì)免疫反應(yīng)的下游，作用較為片面，免疫調(diào)節(jié)作用不強(qiáng)。因此，研究者將目光轉(zhuǎn)向間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）移植：這是一項(xiàng)成熟可靠的技術(shù)，已在移植排異和系統(tǒng)性紅斑狼瘡等免疫介導(dǎo)的炎癥疾病治療中得到廣泛應(yīng)用。間充質(zhì)干細(xì)胞存在于骨髓、器官間質(zhì)等結(jié)締組織中，具有極強(qiáng)的分化能力；可通過干擾抗原提呈細(xì)胞的激活和成熟、抑制 T 淋巴細(xì)胞的增殖、誘導(dǎo)活化T細(xì)胞凋亡和影響樹突狀細(xì)胞的風(fēng)化，進(jìn)而起到免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制作用。在2020年1月23日至2月16日期間，研究者共征集了首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安佑醫(yī)院的7名COVID-19患者，其中包括1名危重癥患者、4名重癥患者和2名輕癥患者，探究間充質(zhì)干細(xì)胞移植后14天內(nèi)，患者的免疫系統(tǒng)和炎癥系統(tǒng)功能變化，以及副作用的發(fā)生情況。新冠肺炎患者移植時(shí)間軸1. 無顯著不良反應(yīng)間充質(zhì)干細(xì)胞移植前，患者存在高燒（38.5°C±0.5°C）、虛弱、呼吸急促和低氧飽和度的癥狀；移植后2?4天，所有患者的所有癥狀均消失，安靜時(shí)血氧飽和度上升至95％以上。此外，移植后兩小時(shí)內(nèi)未觀察到急性過敏反應(yīng)，此后也未出現(xiàn)遲發(fā)性超敏反應(yīng)或繼發(fā)感染，初步證明該療法的安全性。2. 迅速顯著改善患者臨床癥狀和生化指標(biāo)研究中1例危重癥患者存在高血壓史，一度達(dá)到3級(jí)高血壓，1月31日接受間充質(zhì)干細(xì)胞移植，療效尤其顯著。其直接效應(yīng)表現(xiàn)在：移植后2周內(nèi)，血漿淋巴細(xì)胞水平明顯下降，血漿C反應(yīng)蛋白水平從105.5 g/L（2月1日達(dá)峰191.0 g/L）降低10倍左右，恢復(fù)到10.1 g/L，表明炎癥反應(yīng)迅速緩解；在不額外吸氧的情況下，血氧飽和度從89%升高至98%，表明肺泡換氣功能基本恢復(fù)。間充質(zhì)干細(xì)胞移植有效阻止免疫系統(tǒng)對(duì)器官的攻擊。2月1日，患者血漿天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、肌酸激酶活性和肌紅蛋白分別激增至57 U/L、513 U/L和138 ng/ml，表明肝臟和心臟遭受嚴(yán)重?fù)p害；但這些功能性生化指標(biāo)的水平均在移植后2?4天降至正常參考值，2月13日恢復(fù)至正常水平，分別為19 U/L，40 U/L和43 ng/ml。另外，MSC移植能顯著加快治療進(jìn)程。移植后4天，新冠肺炎危重癥患者呼吸頻率降至正常范圍、發(fā)燒和呼吸急促等癥狀消失。移植后9天，胸部CT成像顯示毛玻璃樣混濁和肺炎浸潤(rùn)已大大減少。危重患者肺部影像學(xué)顯示癥狀改善3. 有效規(guī)避細(xì)胞因子風(fēng)暴研究者通過質(zhì)譜流式分析發(fā)現(xiàn)間充質(zhì)干細(xì)胞移植后，導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴的元兇——過度活化的免疫細(xì)胞CXCR3 + CD4 + T細(xì)胞、CXCR3 + CD8 + T細(xì)胞和CXCR3 + NK細(xì)胞在3-6天內(nèi)消失。另外，CD14 + CD11c + CD11bmid調(diào)控的樹突狀細(xì)胞數(shù)量急劇增加。另外，與安慰劑對(duì)照組相比，MSC治療組的TNF-α水平顯著降低而IL-10水平升高。以上結(jié)果在重癥患者中尤其顯著。輕癥和危重癥患者外周血細(xì)胞分析4. 間充質(zhì)干細(xì)胞本身不會(huì)感染新冠病毒研究者對(duì)患者體內(nèi)移植的間充質(zhì)干細(xì)胞作RNA測(cè)序，發(fā)現(xiàn)其不表達(dá)新冠病毒受體ACE2或TMPRSS2。此外，抗炎和營(yíng)養(yǎng)因子如TGF-β、HGF、LIF、GAL、NOA1、FGF、VEGF、EGF、BDNF和NGF等在MSC中高表達(dá)，進(jìn)一步證明了其免疫調(diào)節(jié)和保護(hù)功能。此外，SPA和SPC在MSC中也高度表達(dá)，提示MSC后續(xù)分化為新冠病毒易感的肺泡2型細(xì)胞的潛在可能性。 移植患者血漿細(xì)胞因子的改變本研究為新冠肺炎重癥患者提出了除激素治療、抗炎治療以外的新思路，運(yùn)用成熟的間充質(zhì)干細(xì)胞移植技術(shù)有效規(guī)避細(xì)胞因子風(fēng)暴，大大減少副作用，并顯著促進(jìn)治療的進(jìn)展。該方法的安全可靠性已經(jīng)臨床實(shí)踐檢驗(yàn)，為降低新冠重癥、危重癥患者的死亡率提供新的希望！參考文獻(xiàn)：Zikuan Leng, et al. Transplantation of ACE2- mesenchymal stem cells improves the outcome of patients with COVID-19 pneumonia. ChinaXiv. 28 Feb, 2020.張禮翼，等. 間充質(zhì)干細(xì)胞在器官移植中發(fā)揮免疫抑制作用及機(jī)制探討的研究進(jìn)展. 器官移植. 2019.點(diǎn)擊查看原文

武漢大學(xué)人民醫(yī)院、武漢市金銀潭醫(yī)院、深圳市第三人民醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的研究人員從血型角度出發(fā)，試圖找出ABO血型與COVID-19易感性的聯(lián)系。先前已有病毒感染的易感性與血型相關(guān)的研究。如諾如病毒和乙型肝炎有明確的血型敏感性，也有報(bào)道稱O型血的人被SARS冠狀病毒感染機(jī)會(huì)較低。 這項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)，A型血的人更容易感染，O型血的人相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)更低。相關(guān)研究成果以“Relationship between the ABO Blood Group and the COVID-19 Susceptibility”為題發(fā)表在預(yù)印本平臺(tái)medRxiv上。值得注意的是，這是首個(gè)新冠病毒（SARS-Cov-2）感染和血型關(guān)系的研究。具體來說，研究人員共納入1775例武漢金銀潭醫(yī)院COVID-19患者（包含206例死亡病例）、113例武漢大學(xué)人民醫(yī)院COVID-19患者、285例深圳第三人民醫(yī)院COVID-19患者的ABO型血液樣本，并以武漢3694名和深圳23386名正常人最近兩次ABO血型分布調(diào)查作為對(duì)照組。統(tǒng)計(jì)分析采用的方法是單因素方差分析 (one-way ANOVA)和雙尾(2-tailed)卡方檢驗(yàn)。作者還采用隨機(jī)效應(yīng)模型(REM)，對(duì)不同醫(yī)院的數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析，置信區(qū)間為95%，并且計(jì)算了OR值。結(jié)果顯示，武漢市3694名正常人的ABO血型百分比分別為，A型32.16％、B型24.90％、AB型9.10％、O型33.84％。武漢市金銀潭醫(yī)院的1775例COVID-19患者的ABO血型百分比分別為，A型37.75％、B型26.42％、AB型10.03％、O型25.80％。總結(jié)來說， 不同血型人群感染SARS-CoV-2的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)也不同。A型血與風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)，而O型血與風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)。該研究成果還需要進(jìn)一步研究來證明，但其對(duì)于臨床有著積極的意義：(1) A型血患者可能需要特別加強(qiáng)個(gè)人防護(hù)以減少感染的機(jī)會(huì)；(2) A型血患者感染SARS-CoV-2可能需要更警惕的監(jiān)測(cè)和積極的治療；(3)作為SARS-CoV-2感染管理的常規(guī)部分，在患者和醫(yī)務(wù)人員中引入ABO血型分型可能會(huì)有所幫助。查看原文

在2003年成功預(yù)測(cè)SARS流行趨勢(shì)的基礎(chǔ)上，西安交通大學(xué)數(shù)學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)院生物數(shù)學(xué)團(tuán)隊(duì)與陜西師范大學(xué)生物數(shù)學(xué)團(tuán)隊(duì)、加拿大吳建宏教授團(tuán)隊(duì)合作，基于新型冠狀病毒的傳播機(jī)理、密切跟蹤隔離和封城等策略，建立了傳播動(dòng)力學(xué)模型，對(duì)新型冠狀病毒肺炎傳播風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了預(yù)測(cè)分析，此項(xiàng)研究成果“Estimation of the transmission risk of 2019-nCov and its implication for public health interventions”。 研究中利用2020年1月10日至1月22日的報(bào)告疫情數(shù)據(jù)，采用動(dòng)力學(xué)模型和統(tǒng)計(jì)計(jì)算方法預(yù)測(cè)武漢新型冠狀病毒肺炎傳播的基本再生數(shù)為6.47 (95%置信區(qū)間為5.71-7.23)，給出了疫情的達(dá)峰時(shí)間和峰值以及最終感染規(guī)模（若繼續(xù)1月22日前的控制措施，疫情將在3月10日左右達(dá)到峰值）。研究中進(jìn)一步采用似然函數(shù)方法加以驗(yàn)證，得到了與模型估計(jì)值一致的結(jié)果。如果續(xù)代時(shí)間大于6天或潛伏期越長(zhǎng)，基本再生數(shù)可能更大，該結(jié)論說明了疫情傳播的速度快。與23至25日的疫情數(shù)據(jù)相比，模型預(yù)測(cè)結(jié)果與報(bào)告疫情數(shù)據(jù)基本一致。 研究中進(jìn)行敏感性分析，討論了1月22日前武漢采取的防控措施的有效性以及在降低再生數(shù)中的重要作用。預(yù)測(cè)結(jié)果顯示從23日起加強(qiáng)控制措施，報(bào)告病例數(shù)會(huì)在一個(gè)周后出現(xiàn)明顯的下降，即加強(qiáng)的控制措施會(huì)在一個(gè)周后產(chǎn)生明顯效果。進(jìn)一步分析1月23日后武漢封城策略對(duì)其它地區(qū)疫情的影響，基于武漢到北京的航班、鐵路等信息，計(jì)算武漢封城前后對(duì)北京疫情的影響，表明武漢封城（即北京無來自武漢輸入病例）后，北京在未來7天的病例數(shù)將降低91.14%，這說明了武漢封城對(duì)全國疫情防控的關(guān)鍵作用。SSRN 截圖 密切跟蹤隔離措施的敏感性分析點(diǎn)擊查看原文

山東中醫(yī)藥大學(xué)青島中醫(yī)藥科學(xué)院海洋中藥研究中心主任付先軍教授帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)，篩選出18種可能與新型冠狀病毒靶點(diǎn)Mpro結(jié)合的高頻中藥主要成分，為新型冠狀病毒感染疾病的防控提供了可參考的候選方藥，為開發(fā)用于臨床治療2019-nCoV感染的藥物提供候選先導(dǎo)化合物。 山東中醫(yī)藥大學(xué)青島中醫(yī)藥科學(xué)院海洋中藥研究中心主任付先軍教授帶領(lǐng)研究團(tuán)隊(duì)，與中國石油大學(xué)宋弢教授團(tuán)隊(duì)、中國海洋大學(xué)王鵬教授團(tuán)隊(duì)、華南農(nóng)業(yè)大學(xué)周武藝教授團(tuán)隊(duì)的多支研究團(tuán)隊(duì)通力合作，充分發(fā)揮中醫(yī)藥的原創(chuàng)優(yōu)勢(shì)，采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)方法和醫(yī)學(xué)人工智能技術(shù)，挖掘中醫(yī)藥在幾千年間與疫病斗爭(zhēng)中積累的豐富經(jīng)驗(yàn)，從十萬余首歷代方劑中篩選主治中醫(yī)“溫病”（“瘟疫”或“疫病”或“時(shí)疫”）的方劑574首，挖掘高頻中藥40種，高頻藥對(duì)36組，高頻三味藥組合配伍6組。通過基于分子對(duì)接的反向虛擬篩選，篩選出18種可能與新型冠狀病毒靶點(diǎn)Mpro結(jié)合的高頻中藥主要成分，進(jìn)一步采用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究分析其可能的作用靶點(diǎn)和分子作用機(jī)制。 該研究結(jié)果為新型冠狀病毒感染疾病的防控提供了可參考的候選方藥，為開發(fā)用于臨床治療2019-nCoV感染的藥物提供候選先導(dǎo)化合物

在2003年成功預(yù)測(cè)SARS流行趨勢(shì)的基礎(chǔ)上，西安交通大學(xué)數(shù)學(xué)與統(tǒng)計(jì)學(xué)院生物數(shù)學(xué)團(tuán)隊(duì)與陜西師范大學(xué)生物數(shù)學(xué)團(tuán)隊(duì)、加拿大吳建宏教授團(tuán)隊(duì)合作，基于新型冠狀病毒的傳播機(jī)理、密切跟蹤隔離和封城等策略，建立了傳播動(dòng)力學(xué)模型，對(duì)新型冠狀病毒肺炎傳播風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行了預(yù)測(cè)分析，此項(xiàng)研究成果“Estimation of the transmission risk of 2019-nCov and its implication for public health interventions”。 研究中利用2020年1月10日至1月22日的報(bào)告疫情數(shù)據(jù)，采用動(dòng)力學(xué)模型和統(tǒng)計(jì)計(jì)算方法預(yù)測(cè)武漢新型冠狀病毒肺炎傳播的基本再生數(shù)為6.47 (95%置信區(qū)間為5.71-7.23)，給出了疫情的達(dá)峰時(shí)間和峰值以及最終感染規(guī)模（若繼續(xù)1月22日前的控制措施，疫情將在3月10日左右達(dá)到峰值）。研究中進(jìn)一步采用似然函數(shù)方法加以驗(yàn)證，得到了與模型估計(jì)值一致的結(jié)果。如果續(xù)代時(shí)間大于6天或潛伏期越長(zhǎng)，基本再生數(shù)可能更大，該結(jié)論說明了疫情傳播的速度快。與23至25日的疫情數(shù)據(jù)相比，模型預(yù)測(cè)結(jié)果與報(bào)告疫情數(shù)據(jù)基本一致。 研究中進(jìn)行敏感性分析，討論了1月22日前武漢采取的防控措施的有效性以及在降低再生數(shù)中的重要作用。預(yù)測(cè)結(jié)果顯示從23日起加強(qiáng)控制措施，報(bào)告病例數(shù)會(huì)在一個(gè)周后出現(xiàn)明顯的下降，即加強(qiáng)的控制措施會(huì)在一個(gè)周后產(chǎn)生明顯效果。進(jìn)一步分析1月23日后武漢封城策略對(duì)其它地區(qū)疫情的影響，基于武漢到北京的航班、鐵路等信息，計(jì)算武漢封城前后對(duì)北京疫情的影響，表明武漢封城（即北京無來自武漢輸入病例）后，北京在未來7天的病例數(shù)將降低91.14%，這說明了武漢封城對(duì)全國疫情防控的關(guān)鍵作用。SSRN 截圖 密切跟蹤隔離措施的敏感性分析點(diǎn)擊查看原文

新冠肺炎已然強(qiáng)勢(shì)侵襲全球，不論是泱泱大國還是彈丸之地均無法全身而退。盡管多數(shù)新冠肺炎患者為輕癥，但不容忽視的是，重癥患者死亡率竟高達(dá)10%以上。新冠病毒致死的主要原因之一，就是人體免疫系統(tǒng)過度激活導(dǎo)致的細(xì)胞因子風(fēng)暴。 近日，重慶大學(xué)的鐘莉教授團(tuán)隊(duì)在預(yù)印本網(wǎng)站Preprint.org上發(fā)表重要結(jié)果，認(rèn)為ACE2在新冠肺炎病程中發(fā)揮的作用并不單純：除了作為病毒結(jié)合的受體，ACE2還參與調(diào)節(jié)免疫過程。研究者發(fā)現(xiàn)ACE2表達(dá)上升的肺腺癌組織中，存在miR-125b-5p-ACE2-IL6表達(dá)軸，提示新冠病毒感染導(dǎo)致的ACE2水平下調(diào)，可能進(jìn)一步引起細(xì)胞因子風(fēng)暴和肺炎加重。 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（ACE2）是一把雙刃劍：在病毒感染過程中，它是新冠病毒的膜上結(jié)合受體，與病毒和宿主細(xì)胞的融合、入侵過程有關(guān)；在流感病毒、SARS引起炎癥和急性肺損傷的情況下，ACE2促進(jìn)血管緊張素II轉(zhuǎn)化為血管緊張素1-7，抑制血管緊張素II介導(dǎo)的NF-κB信號(hào)，從而避免大量炎癥信號(hào)引發(fā)的細(xì)胞因子風(fēng)暴，減緩病程。 前期研究發(fā)現(xiàn)，一旦被SARS-CoV結(jié)合，宿主細(xì)胞表面的ACE2表達(dá)量、mRNA水平和酶活性均會(huì)發(fā)生顯著下降。盡管這是減少病毒入侵關(guān)卡的重要措施，但也給炎癥的加劇提供可乘之機(jī)。因此，研究者們選取了一種ACE2表達(dá)上調(diào)的肺腺癌模型，來探究ACE2介導(dǎo)并調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的上下游分子機(jī)制，并驗(yàn)證新冠病毒引起細(xì)胞因子風(fēng)暴的可能性。 首先，研究者們從TCGA數(shù)據(jù)庫中獲取了830份樣品的測(cè)序結(jié)果，其中347份來自正常組織，483份來自肺腺癌組織。比較發(fā)現(xiàn)，肺腺癌組織中ACE2蛋白表達(dá)水平顯著上調(diào)，說明受SARS-CoV-2感染的可能性增加。 肺腺癌組織ACE2表達(dá)上調(diào) 進(jìn)一步，研究者們探究ACE2表達(dá)量改變的分子機(jī)制，對(duì)ACE2相關(guān)的基因表達(dá)進(jìn)行生物信息學(xué)分析。經(jīng)過篩選和比較，研究者檢測(cè)到7個(gè)差異表達(dá)的相關(guān)基因（DECGs）參與多種抗病毒過程；以及5個(gè)差異表達(dá)的相關(guān)miRNA（DECMs）與ACE2表達(dá)水平的調(diào)節(jié)有關(guān)。 其中，AZU1、FCN3、HYAL1、IRAK3和miR-125b-5p水平與ACE2表達(dá)正相關(guān)，而CXCL9、MMP12、IL6、miR-9-5、miR-130b-5、pmiR-381-3p和miR-421水平與ACE2表達(dá)呈負(fù)相關(guān)。 肺腺癌組織中差異表達(dá)的基因和miRNA 研究者分析以上分子涉及的細(xì)胞通路發(fā)現(xiàn)，DECGs中的CXCL9和IL6以及DECMs均在toll樣受體信號(hào)通路中富集，與非特異性免疫有關(guān)。進(jìn)一步排除，研究者明確了miR-125b-5p- ACE2- IL6的上下游通路；即，miR-125p促進(jìn)ACE2蛋白表達(dá)，進(jìn)一步抑制IL6的表達(dá)。 ACE2表達(dá)相關(guān)的上下游分子 巧合的是，IL6正是引起細(xì)胞因子風(fēng)暴的主要因素。感染SARS-CoV-2后，激活的病原性T細(xì)胞就會(huì)產(chǎn)生粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和IL6。GM-CSF可以激活CD14 + CD16 +炎性單核細(xì)胞，進(jìn)一步產(chǎn)生更多的細(xì)胞因子，包括IL6。IL6在這個(gè)正反饋循環(huán)中扮演不可或缺的一份子，最終促成免疫系統(tǒng)的失控。 此時(shí)，肺中大量的免疫細(xì)胞和組織液會(huì)阻塞肺泡和毛細(xì)血管之間的氣體交換，從而導(dǎo)致急性呼吸窘迫綜合征。一旦形成細(xì)胞因子風(fēng)暴，免疫系統(tǒng)在清除病毒的同時(shí)，會(huì)殺死肺中的許多正常細(xì)胞，從而嚴(yán)重破壞肺的通氣功能，進(jìn)而導(dǎo)致患者死亡。

全人源納米抗體由于具有更小的體積，相比單抗CR3022能更好的結(jié)合三聚面隱藏表位，因此具有更強(qiáng)的病毒中和能力新冠病毒已導(dǎo)致全球數(shù)百萬人感染，目前尚無針對(duì)其的特效藥物。因此，亟需開發(fā)安全有效的抗病毒抗體，為抗擊新冠病毒提供新型藥物和治療方

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本技術(shù)利用光子晶體微球的顏色對(duì)待測(cè)生物分子進(jìn)行編碼，一種顏色的微球可以檢測(cè)一種分子，與微孔板或者微流控芯片相結(jié)合，通過自動(dòng)化的流體控制和光學(xué)檢測(cè)完成樣品中多個(gè)組分的同時(shí)檢測(cè)，獲得2011教育部自然科學(xué)一等獎(jiǎng)和2014瑞士國際發(fā)明展特別金獎(jiǎng)，同時(shí)獲專利授權(quán)10余項(xiàng)。本技術(shù)成果包括了光子微球、微流控芯片和自動(dòng)化芯片分析檢測(cè)儀三部分，可以用于腫瘤、感染性疾病（HIV、SARS、肝炎、禽流感等）、心血管疾病（高血壓、心臟病）檢測(cè)等。希望合作研發(fā)和生產(chǎn)，投資規(guī)模在200萬人民幣左右。