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【項目來源】江蘇省中醫(yī)藥局項目“正脾片治療糖尿病胃腸并發(fā)癥的研究”，編號：9916。 【成果鑒定】經(jīng)江蘇省科技廳組織專家鑒定，達(dá)到國內(nèi)領(lǐng)先水平。 【類    別】中藥新藥六（2）類。 【劑    型】顆粒劑。 【處方來源】南京中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)資深專家結(jié)合了近年對糖尿病胃腸并發(fā)癥機(jī)理現(xiàn)代研究的成果，以及在對糖尿病胃腸并發(fā)癥辨證論治的基礎(chǔ)上，通過對多例糖尿病胃腸病患者的臨床治療經(jīng)驗總結(jié)研制而成。 【功能主治】補(bǔ)脾益腎，化瘀利濕。主治Ⅱ型糖尿病胃腸并發(fā)癥。 【主要技術(shù)指標(biāo)】 1．臨床研究：正脾顆粒不僅明顯改善糖尿病胃腸并發(fā)癥出現(xiàn)的各種癥狀，尤其是腹瀉、便秘、上腹部不適及食欲減退等方面具有明顯的臨床療效，同時可以降低糖尿病患者的空腹及餐后血糖，改善多食、多飲、多尿等糖尿病癥狀，其總有效率為83.4%，療效和聯(lián)合使用參芪降糖顆粒及嗎丁啉相當(dāng)，在某些癥狀上優(yōu)于對照組療效。 2．藥效學(xué)研究：對于糖尿病胃腸并發(fā)癥大鼠，該制劑（1）能明顯降低血糖；（2）降低甘油三脂和膽固醇；（3）能改善胃腸道功能，促進(jìn)血清胃泌素及胃動素的分泌；（4）能提高血清胰島素的水平，并對胰島細(xì)胞具有一定的保護(hù)作用；（5）可降低在不同切變率下的全血粘度；（6）可影響血清內(nèi)皮素、一氧化氮壞死因子的水平。 3．小鼠LD50的測定及最大給藥量（MTD）測定：該制劑的毒性甚小，口服安全，為治療糖尿病胃腸并發(fā)癥較理想的中藥制劑。 【推廣應(yīng)用前景】糖尿病的胃腸并發(fā)癥目前尚無特異性防治方法，多用胰島素等降糖藥物控制原發(fā)病，胃動力藥如嗎丁啉等癥治療，雖取得一定效果，但由于其副作用大，如造成繼發(fā)性低血糖等而難以推廣應(yīng)用。治療糖尿病并發(fā)胃腸道病變有關(guān)的藥物研究甚少，更未見有中成藥。本項目為臨床治療糖尿病提供一種特色藥物——在治療糖尿病原發(fā)病的同時，又兼顧胃腸并發(fā)癥的治療。中藥正脾顆粒結(jié)合了降糖藥物和胃腸道藥物雙重藥效，而且使用安全，具有較好的實用性、創(chuàng)新性及科學(xué)性。 【進(jìn)展情況】已完成臨床前主要研究工作。

XM-503B-1胰脾十二指腸病變模型 ? XM-503B-1胰脾十二指腸病變模型顯示胰臟癌、膽囊結(jié)石、脾臟破裂、十二指腸球部潰瘍。 尺寸：自然大，22×20×14cm 材質(zhì)：PVC材料

XM-503C肝、膽、胰、脾、十二指腸解剖模型 ? XM-503C肝、膽、胰、脾、十二指腸解剖模型顯示肝的外形及固有韌帶（包括肝冠狀韌帶、鐮狀韌帶左右三角韌帶以及肝圓韌帶）、肝的左葉、右葉、方葉、尾葉及肝門處諸結(jié)構(gòu)（右前方的左、右肝管和肝管、 左前方的肝固有動脈和左右支、與其后方門靜脈的位置關(guān)系）顯示下腔靜脈末端、膽囊、膽囊體、膽囊頸、膽囊管并與肝總管合成膽總管，胰的形態(tài)、結(jié)構(gòu)（胰頭、胰體、胰尾、胰大、小管），十二指腸下部、降部、下部、升部及十二脂腸乳頭，門靜脈、膽總管、肝固有動脈及總管與胰腺大管匯集開口于十二指腸乳頭等結(jié)構(gòu)。 尺寸：自然大，25×13×26cm 材質(zhì)：PVC材料

XM-503F肝、膽、胰、脾、胃、十二指腸模型 ? XM-503F肝、膽、胰、脾、胃、十二指腸模型可拆分為6部件，顯示部分肝臟，完整的胰、脾臟、膽、下腔靜脈、腹主動脈和完整的胃解剖，其中，胃部做了胃淺表肌肉、血管及胃結(jié)構(gòu)設(shè)計， 肝膽部分可互換，展示了膽囊的結(jié)構(gòu)，十二指腸部分采用打開設(shè)計，展示了十二指腸內(nèi)部結(jié)構(gòu)。 尺寸：自然大，18×16×31cm 材質(zhì)：PVC材料

2020年4月29日，《自然》雜志在線發(fā)表了清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院、免疫學(xué)研究所祁海課題組、上海科技大學(xué)胡霽課題組、清華大學(xué)麥戈文腦科學(xué)研究所鐘毅課題組的合作論文，題目是“受行為影響的腦活動調(diào)控體液免疫應(yīng)答”（Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation）。通過小鼠模型，該研究發(fā)現(xiàn)了一條從大腦杏仁核和室旁核CRH神經(jīng)元到脾內(nèi)的神經(jīng)通路——這條通路促進(jìn)疫苗接種引起的抗體免疫應(yīng)答，并可通過響應(yīng)軀體行為刺激對免疫應(yīng)答進(jìn)行不同調(diào)控。據(jù)作者介紹，這是迄今發(fā)現(xiàn)的第一條解剖學(xué)明確、由神經(jīng)信號傳遞而非內(nèi)分泌激素介導(dǎo)的、中樞神經(jīng)對適應(yīng)性免疫應(yīng)答進(jìn)行調(diào)控的通路，它的發(fā)現(xiàn)為神經(jīng)免疫學(xué)研究拓展出了一個新方向。“勤動”與增強(qiáng)免疫的中樞神經(jīng)核團(tuán)與環(huán)路首先，研究者開發(fā)了一種新型去除小鼠脾神經(jīng)的手術(shù)，發(fā)現(xiàn)這種小鼠在疫苗接種后所能產(chǎn)生的漿細(xì)胞（抗體分泌細(xì)胞）數(shù)量有明顯缺陷，暗示了脾神經(jīng)沖動信號對B細(xì)胞應(yīng)答有促進(jìn)作用。通過藥理學(xué)、遺傳學(xué)實驗，他們繼而發(fā)現(xiàn)B細(xì)胞表達(dá)乙酰膽堿9受體對脾神經(jīng)的這個促進(jìn)作用不可或缺。通過體內(nèi)細(xì)胞剔除實驗，研究者發(fā)現(xiàn)在腎上腺素能的脾神經(jīng)和需要感知乙酰膽堿的B細(xì)胞之間，最可能起到了“換元”作用的，是新近發(fā)現(xiàn)的可感受去甲腎上腺素而分泌乙酰膽堿的T細(xì)胞。進(jìn)一步，作者通過偽狂犬病毒逆行追蹤，發(fā)現(xiàn)脾神經(jīng)與室旁核（PVN）、中央杏仁核（CeA）有連接。這兩個區(qū)域的功能與應(yīng)激、恐懼反應(yīng)緊密相關(guān)，而兩處共有的一類神經(jīng)元是表達(dá)CRH（促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素）的神經(jīng)元。CRH神經(jīng)元是掌控垂體-腎上腺軸的上游神經(jīng)元，其激活可導(dǎo)致腎上腺大量釋放糖皮質(zhì)激素，調(diào)整機(jī)體應(yīng)激，抑制免疫系統(tǒng)活動。這個已知抑制免疫的內(nèi)分泌功能，不能解釋作者看到的免疫增強(qiáng)的現(xiàn)象。但會不會CRH神經(jīng)元還可以直接操控脾神經(jīng)，通過神經(jīng)通路傳導(dǎo)免疫增強(qiáng)的信號來促進(jìn)漿細(xì)胞的產(chǎn)生呢？為檢驗這一假說，研究者通過光遺傳學(xué)實驗，發(fā)現(xiàn)刺激CeA/PVN的CRH神經(jīng)元后幾秒鐘之內(nèi)就會記錄到脾神經(jīng)的電信號明顯加強(qiáng)，證明CeA/PVN與脾間的確有通路連接（圖1）。進(jìn)而，作者通過CRH神經(jīng)元剔除、DREADD化學(xué)遺傳學(xué)抑制及激活的方法，證明 CeA/PVN CRH神經(jīng)元活性對應(yīng)調(diào)控了脾內(nèi)B細(xì)胞應(yīng)答產(chǎn)生漿細(xì)胞的過程。圖1 光遺傳學(xué)實驗證明CeA/PVN CRH 神經(jīng)元與脾神經(jīng)的連接自主神經(jīng)活動可以受外界環(huán)境及行為的影響。那么，有沒有行為可以刺激這條腦-脾神經(jīng)軸從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答呢？作者通過監(jiān)測小鼠在不同行為范式下 CeA/PVN 的 CRH 神經(jīng)元活動發(fā)現(xiàn)，一個他們新開發(fā)的“孤立高臺站立”（elevated platform standing，如圖2和視頻）行為可以同時激活這兩個核團(tuán)的CRH神經(jīng)元。自主神經(jīng)活動可以受外界環(huán)境及行為的影響。那么，有沒有行為可以刺激這條腦-脾神經(jīng)軸從而增強(qiáng)免疫應(yīng)答呢？作者通過監(jiān)測小鼠在不同行為范式下 CeA/PVN 的 CRH 神經(jīng)元活動發(fā)現(xiàn)，一個他們新開發(fā)的“孤立高臺站立”（elevated platform standing，如圖2）行為可以同時激活這兩個核團(tuán)的CRH神經(jīng)元。圖2 孤立高臺站立模式圖更重要的是，抗原接種后第二周里，每天經(jīng)歷這個行為范式兩次，小鼠抗原特異的抗體就可以增加約70%。這種行為增強(qiáng)抗體應(yīng)答的效果，依賴于CRH神經(jīng)元、依賴于脾神經(jīng)、并且需要B細(xì)胞表達(dá)的乙酰膽堿受體。雖然高臺站立可以看作是一種應(yīng)激范式，但并非所有導(dǎo)致應(yīng)激狀態(tài)的行為都能增強(qiáng)免疫。作者測試了神經(jīng)生物學(xué)研究中常用的捆綁模型，發(fā)現(xiàn)這一范式更強(qiáng)烈而持久激活PVN的CRH神經(jīng)元，但抑制 CeA 的 CRH 神經(jīng)元，致使機(jī)體持續(xù)產(chǎn)生高水平的糖皮質(zhì)激素，對免疫應(yīng)答產(chǎn)生了抑制作用。至此，研究者在這項研究里鑒定、證明了一條對適應(yīng)性免疫具有增強(qiáng)功能的腦-脾神經(jīng)軸，揭示了CRH神經(jīng)元的雙重免疫調(diào)節(jié)功能——經(jīng)典已知的垂體-腎上腺神經(jīng)內(nèi)分泌免疫抑制作用和新發(fā)現(xiàn)的經(jīng)神經(jīng)環(huán)路直接作用于脾的免疫增強(qiáng)作用。神經(jīng)免疫學(xué)方興未艾，目前的主要方向包括：以CNS和外周神經(jīng)為靶器官，研究組織固有的小膠質(zhì)細(xì)胞和招募而至的免疫細(xì)胞在系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)與病變中的作用；研究中樞及外周神經(jīng)與淋巴器官和屏障組織（腸上皮等）里固有免疫細(xì)胞（巨噬細(xì)胞、ILC等）的信號交互與功能互調(diào)等。剛剛發(fā)表的這一新工作，使研究者認(rèn)識到淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的適應(yīng)性免疫應(yīng)答也可以受到中樞-外周神經(jīng)環(huán)路的直接調(diào)控，以及通過軀體行為正向調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答的一個生物學(xué)基礎(chǔ)。針對最后一點，祁海特別指出，鍛煉身體（軀體運動）可以增強(qiáng)“免疫力”，這個幾乎所有人或多或少都接受的常識性結(jié)論，其背后的科學(xué)依據(jù)其實遠(yuǎn)不清楚。他認(rèn)為，他們發(fā)現(xiàn)的腦-脾軸可能為此提供了一個環(huán)路方面的解釋。我們適度鍛煉，可能如同小鼠的EPS，恰到好處地刺激了CeA和PVN的CRH神經(jīng)元，增進(jìn)了漿細(xì)胞和抗感染抗體的生成。相反，頻繁馬拉松跑后人們易于感冒，可能是過度應(yīng)激導(dǎo)致的免疫抑制超越了免疫增強(qiáng)效果。祁海猜測，未來通過神經(jīng)免疫學(xué)的進(jìn)一步研究，應(yīng)該可能在特定神經(jīng)元、神經(jīng)環(huán)路水平定量描述、評價不同鍛煉方式、不同軀體運動形式、乃至不同“冥想”“禪修”過程對免疫系統(tǒng)的影響，從而幫助我們?yōu)榧訌?qiáng)“免疫力”而正確選擇鍛煉或其他增進(jìn)健康的方式提供更明確的科學(xué)依據(jù)。這也是題圖“勤動”所表達(dá)的愿景。清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心2013級博士生張旭、清華生命學(xué)院2016級博士生雷博、上海科技大學(xué)2015級博士生袁媛、清華PTN項目2016級博士生張厲為本文的共同第一作者。該得到科技部和國家自然科學(xué)基金委科研基金的支持。祁海課題組還得到北京市科委、清華-北大生命科學(xué)聯(lián)合中心、清華大學(xué)免疫學(xué)研究所、北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心、北京市慢性病免疫學(xué)研究重點實驗室的支持。鐘毅課題組得到清華麥戈文腦科學(xué)研究所的支持。另外，中國科學(xué)院武漢數(shù)學(xué)物理研究所徐福強(qiáng)課題組、清華大學(xué)藥學(xué)院廖學(xué)斌課題組、首都醫(yī)科大學(xué)孫文智課題組為本研究的順利開展和完成作出了重要貢獻(xiàn)。論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2235-7

XM-503B胰、十二指腸和脾模型 ? XM-503B胰、十二指腸和脾模型顯示胰的形態(tài)結(jié)構(gòu)（胰頭、胰體、胰尾、胰管、副胰管），十二指腸下部、降部、升部及十二脂腸乳頭、脾臟、腹腔干、肝門靜脈等血管，共有5個部位數(shù)字指示標(biāo)志及對應(yīng)文字說明。 尺寸：10×20×5.5cm 材質(zhì)：PVC材料

XM-503B胰、十二指腸和脾模型 ? XM-503B胰、十二指腸和脾模型顯示胰的形態(tài)結(jié)構(gòu)（胰頭、胰體、胰尾、胰管、副胰管），十二指腸下部、降部、升部及十二脂腸乳頭、脾臟、腹腔干、肝門靜脈等血管，共有5個部位數(shù)字指示標(biāo)志及對應(yīng)文字說明。 尺寸：10×20×5.5cm 材質(zhì)：PVC材料

XM-503C肝、膽、胰、脾、十二指腸解剖模型 ? XM-503C肝、膽、胰、脾、十二指腸解剖模型顯示肝的外形及固有韌帶（包括肝冠狀韌帶、鐮狀韌帶左右三角韌帶以及肝圓韌帶）、肝的左葉、右葉、方葉、尾葉及肝門處諸結(jié)構(gòu)（右前方的左、右肝管和肝管、 左前方的肝固有動脈和左右支、與其后方門靜脈的位置關(guān)系）顯示下腔靜脈末端、膽囊、膽囊體、膽囊頸、膽囊管并與肝總管合成膽總管，胰的形態(tài)、結(jié)構(gòu)（胰頭、胰體、胰尾、胰大、小管），十二指腸下部、降部、下部、升部及十二脂腸乳頭，門靜脈、膽總管、肝固有動脈及總管與胰腺大管匯集開口于十二指腸乳頭等結(jié)構(gòu)。 尺寸：自然大，25×13×26cm 材質(zhì)：PVC材料

三地深度聯(lián)動辦賽 打造國際化創(chuàng)業(yè)平臺

數(shù)字人技術(shù)與大語言模型結(jié)合是當(dāng)前人工智能技術(shù)領(lǐng)域的研究熱點之一，將數(shù)字人技術(shù)和自然語言處理技術(shù)相結(jié)合，可以創(chuàng)造出更加智能化、真實感更強(qiáng)的數(shù)字人應(yīng)用。科研團(tuán)隊經(jīng)過研究實踐，已取得具有前瞻性的知名汽車企業(yè)和三甲醫(yī)院的合作意向。有望在不久的將來，為汽車、醫(yī)療等領(lǐng)域的企事業(yè)單位提供先進(jìn)的技術(shù)支持。