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1.痛點(diǎn)問題 細(xì)胞中蛋白和DNA相互作用對(duì)于細(xì)胞個(gè)體的生命活動(dòng)至關(guān)重要，但是目前在極小量細(xì)胞樣本中檢測(cè)DNA蛋白相互作用的方法手段尚不成熟；而相關(guān)方法的升級(jí)可以極大地推動(dòng)相關(guān)生命科學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)域的發(fā)展，諸如早期胚胎發(fā)育、腫瘤免疫、神經(jīng)生物學(xué)等。 2.解決方案 本項(xiàng)成果基于ChIC手段，通過(guò)改造后的可以識(shí)別抗體的融合轉(zhuǎn)座蛋白，特異性識(shí)別和標(biāo)記基因組上對(duì)應(yīng)蛋白的結(jié)合位點(diǎn)，并通過(guò)PCR擴(kuò)增和二代測(cè)序，繼而通過(guò)生物信息學(xué)分析，獲取相應(yīng)蛋白的DNA結(jié)合信息。 3.合作需求 尋找合適的應(yīng)用場(chǎng)景，重點(diǎn)包括基于進(jìn)一步樣品小量化，例如單細(xì)胞情況下應(yīng)用該方法。

脫堿基位點(diǎn)（abasic site）是最常見的一種DNA損傷。據(jù)估計(jì)，人體的每個(gè)細(xì)胞每天能產(chǎn)生5000到10000個(gè)脫堿基位點(diǎn)。沒有及時(shí)修復(fù)的脫堿基位點(diǎn)會(huì)阻礙RNA聚合酶的轉(zhuǎn)錄和DNA聚合酶的復(fù)制功能，從而可能導(dǎo)致進(jìn)一步的突變，造成基因組的不穩(wěn)定性，甚至癌癥的發(fā)生。 此前的研究主要針對(duì)雙鏈DNA上的脫堿基位點(diǎn)的損傷修復(fù)。最近，HMCES蛋白及其同源蛋白yedK被發(fā)現(xiàn)可以保護(hù)單鏈DNA上

中性粒細(xì)胞是腫瘤微環(huán)境的重要組成部分，在腫瘤的遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移中起著重要作用。既往多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，中性粒細(xì)胞在各種細(xì)胞因子、病原微生物或PMA、LPS等化合物刺激下，會(huì)將自身的核酸以及蛋白等物質(zhì)釋放出來(lái)，形成以DNA為骨架，鑲嵌著彈性蛋白酶、髓過(guò)氧化物酶等顆粒蛋白的網(wǎng)狀樣結(jié)構(gòu)，稱為中性粒細(xì)胞胞外捕獲網(wǎng)（Neutrophil Extracellular Traps, NETs）。最初的研究發(fā)現(xiàn)，NETs可以捕獲病原體，并通過(guò)局部高濃度的抗菌蛋白消滅病原體。近年來(lái)人們也發(fā)現(xiàn)，NETs里面的DNA成分即NET-DNA也參與了腫瘤的遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。但之前的研究更多的是集中在動(dòng)物模型，NET-DNA在腫瘤患者遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的作用以及臨床意義仍不明確。此外，NET-DNA促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的機(jī)制也未得到詳細(xì)的闡述。       該課題組從臨床標(biāo)本出發(fā)，發(fā)現(xiàn)NETs主要浸潤(rùn)在乳腺癌、結(jié)腸癌患者的肝轉(zhuǎn)移組織，且血清NETs可以預(yù)測(cè)早期乳腺癌患者肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生，提示在腫瘤發(fā)生肝轉(zhuǎn)移前，NETs可能浸潤(rùn)于肝組織并促進(jìn)腫瘤肝轉(zhuǎn)移的發(fā)生。 在機(jī)制方面，該課題組發(fā)現(xiàn)NET-DNA可以充當(dāng)趨化腫瘤細(xì)胞運(yùn)動(dòng)的趨化因子，在不同小鼠模型中，發(fā)現(xiàn)肝臟或者肺組織中的NETs可吸引腫瘤細(xì)胞導(dǎo)致遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的發(fā)生。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤細(xì)胞膜上存在NET-DNA受體CCDC25，CCDC25通過(guò)識(shí)別胞外的NET-DNA，激活I(lǐng)LK-β-parvin細(xì)胞骨架信號(hào)通路，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)。既往研究認(rèn)為DNA感受器主要位于胞內(nèi)，該研究首次發(fā)現(xiàn)存在細(xì)胞膜上的DNA感受器。       尚未有研究深入探討CCDC25在腫瘤細(xì)胞中的作用，該蛋白是否可以成為治療靶點(diǎn)更是不為人知。該課題組通過(guò)多種模型進(jìn)行驗(yàn)證：1.在乳腺癌自發(fā)成瘤鼠（MMTV-PyMT）中敲除CCDC25； 2.乳腺癌細(xì)胞株以及原代乳腺癌細(xì)胞敲除CCDC25后接種于小鼠；3.在接種乳腺癌細(xì)胞株的小鼠腹腔注射中和抗體。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示：靶向CCDC25可以減少乳腺癌遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移的發(fā)生。因此，該研究為乳腺癌患者遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移提供新的靶點(diǎn)及治療策略。

胃癌在世界范圍內(nèi)和我國(guó)均是最常見的惡性腫瘤之一，根據(jù)世界 衛(wèi)生組織公布的全球統(tǒng)計(jì)報(bào)告[1]，全球新發(fā)胃癌 98,9000 例，發(fā)病率 為 17.6/10 萬(wàn)人，僅次于肺癌居第二位。早期胃癌是病灶局限于胃黏 膜和黏膜下層，不考慮是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因無(wú)明顯癥狀和局部體征， 常不足以引起患者和醫(yī)師的足夠重視而發(fā)生誤診或漏診。 目前，制備腫瘤細(xì)胞單鏈 DNA 適配子的方法主要涉及到隨機(jī)單 鏈 DNA 文庫(kù)和引物的構(gòu)建、聚合酶

DNA編碼化合物庫(kù)的設(shè)計(jì)及篩選是當(dāng)前新藥發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域最前沿的技術(shù)之一，這種篩選是將目標(biāo)靶點(diǎn)蛋白和整個(gè)DNA編碼化合物庫(kù)（億級(jí)）進(jìn)行篩選。篩選體系中，數(shù)量巨大的化合物對(duì)同一靶標(biāo)蛋白競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，而非傳統(tǒng)的單個(gè)化合物逐一篩選，因此這樣的篩選方式在速度和成本上具有顯著的優(yōu)勢(shì)；其次，DNA編碼化合物庫(kù)具有非常大的庫(kù)容量（百萬(wàn)到數(shù)百億數(shù)量級(jí)），可以涵蓋更為廣泛的化學(xué)空間，對(duì)于一些用傳統(tǒng)方法難以篩選的靶點(diǎn)，如蛋白-蛋白相互作用靶點(diǎn)，DEL技術(shù)已經(jīng)顯示出巨大的潛力。目前DEL技術(shù)憑借其庫(kù)容量大、篩選速度快的特點(diǎn)，已成為化合物篩選的主流方法之一。當(dāng)前，大型跨國(guó)制藥公司都已采用DNA編碼化合物庫(kù)技術(shù)進(jìn)行藥物發(fā)現(xiàn)的研究。眾多基于該技術(shù)的新興生物科技公司/平臺(tái)涌現(xiàn)出來(lái)，如Ensemble therapeutics、X-Chem、DiCE Molecule、NuEvolution、Philochem、先導(dǎo)藥業(yè)、勁宇生物和藥明康德（DEL平臺(tái)）等。  硒是一種非金屬化學(xué)元素，位于化學(xué)元素周期表中位于第四周期VI A族（第34號(hào)元素）。硒在自然界的存在方式分為兩種：無(wú)機(jī)硒和植物活性硒。無(wú)機(jī)硒一般指亞硒酸鈉和硒酸鈉，從金屬礦藏的副產(chǎn)品中獲得；植物活性硒是由硒通過(guò)生物轉(zhuǎn)化與氨基酸結(jié)合而成，一般以硒蛋氨酸的形式存在。硒可用作光敏材料和電解錳行業(yè)催化劑，也是動(dòng)物體必需的營(yíng)養(yǎng)元素和植物有益的營(yíng)養(yǎng)元素等。作為一種多功能的生命營(yíng)養(yǎng)素，硒常常用于腫瘤癌癥克山病大骨節(jié)病、心血管病、糖尿病、肝病、前列腺病、心臟病、癌癥等40多種疾病，廣泛運(yùn)用于癌癥、手術(shù)、放化療等。

本發(fā)明公開了一種DNA標(biāo)記用熒光探針及其合成方法和用途，該方法步驟為以乙醇為溶劑，加入摩爾比為1.05～2：1的N-(4-丁磺酸基)-4-甲基喹啉內(nèi)鹽和3-甲酰基-6-(4-乙烯基吡啶)-9-乙基咔唑以及催化量的哌啶，加熱回流4-8小時(shí)；反應(yīng)完畢，減壓蒸餾除去溶劑，用硅膠柱層析得到熒光探針。本發(fā)明的DNA標(biāo)記用熒光探針與雙鏈DNA(ds26)有強(qiáng)烈的相互作用，在抗腫瘤藥物合成具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。本發(fā)明的DNA標(biāo)記用熒光探針具有熒光背景低、與雙鏈DNA(ds26)結(jié)合特異性強(qiáng)、制備簡(jiǎn)單和結(jié)構(gòu)穩(wěn)定等特點(diǎn)。

本技術(shù)方法提取的DNA質(zhì)量 高，產(chǎn)率達(dá)0.4ug DNA/g濕土，適 合進(jìn)一步純化以構(gòu)建宏基因組文 庫(kù)。

 通過(guò)解析蛋白脫底物及其與配體、DNA等一系列晶體結(jié)構(gòu)（圖a-c），該研究揭示了MsmUdgX獨(dú)特的催化過(guò)程。研究發(fā)現(xiàn)，MsmUdgX首先對(duì)含U底物的 DNA發(fā)生尿嘧啶切除作用，然后其第109位的組氨酸與單鏈DNA底物AP位點(diǎn)的糖環(huán)形成一個(gè)共價(jià)鍵，因此可以耐受變性劑的作用；同時(shí)也由于酶無(wú)法再生，從而失去其固有的尿嘧啶酶切活性。該研究共解析了五套 MsmUdgX 的晶體結(jié)構(gòu)，各自代表其催化途徑中不同階段酶所處的狀態(tài)，提出了如圖e所示的催化路徑模型，可能經(jīng)歷一個(gè)稱為“oxacarbenium”的中間體。該機(jī)制不但合理解釋了MsmUdgX酶獨(dú)特的生化性質(zhì)，而且發(fā)現(xiàn)酶在反應(yīng)中通過(guò)一種“自殺”的方式抑制其自身活性，在已知的UDG酶中尚屬首例。此外，由于MsmUdgX只存在于細(xì)菌中，研究者的MsmUdgX-DNA共價(jià)復(fù)合物的結(jié)構(gòu)可能為新型抗菌藥物的設(shè)計(jì)提供新思路，具有潛在的應(yīng)用前景。

黨的十八大提出“建設(shè)五位一體”的總布局，其中生態(tài)文明建設(shè)是基礎(chǔ)；我國(guó)正深入實(shí)施“一帶一路”戰(zhàn)略，推動(dòng)互聯(lián)網(wǎng)與經(jīng)濟(jì)社會(huì)各領(lǐng)域的深度融合。本項(xiàng)目在已經(jīng)獲得自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的基礎(chǔ)上，整合蘭州大學(xué)在DNA條形碼和深圳市中光遠(yuǎn)科技有限公司在物聯(lián)網(wǎng)智能系統(tǒng)方面的技術(shù)儲(chǔ)備，創(chuàng)制草產(chǎn)品DNA條形碼數(shù)據(jù)庫(kù)，構(gòu)建草產(chǎn)品種植生產(chǎn)、檢驗(yàn)、加工包裝和流通等溯源數(shù)據(jù)中心平臺(tái)，利用互聯(lián)網(wǎng)整合條形碼序列及生產(chǎn)加工信息構(gòu)建草產(chǎn)品的溯源集成系統(tǒng)。迅速、快捷的追溯草品質(zhì)及質(zhì)量，提高草產(chǎn)品優(yōu)質(zhì)生產(chǎn)和消費(fèi)安全，最終實(shí)現(xiàn)草產(chǎn)品從生產(chǎn)到銷售的全

發(fā)現(xiàn)在軸突中特異性抑制FTO或敲低FTO均顯著地降低了GAP-43 mRNA 的局部翻譯。進(jìn)一步的抗m 6 A免疫沉淀實(shí)驗(yàn)證實(shí)FTO通過(guò)調(diào)節(jié)GAP-43 mRNA的m 6 A水平從而影響GAP-43的局部翻譯。在過(guò)表達(dá)野生型GAP-43的神經(jīng)元中，抑制FTO可以顯著地降低GAP-43的局部翻譯水平，同時(shí)顯著地抑制了軸突的生長(zhǎng)。而在過(guò)表達(dá)m 6 A 位點(diǎn)突變的GAP-43的神經(jīng)元中，抑制FTO對(duì)GAP-43的蛋白水平及軸突的生長(zhǎng)均沒有影響。因此，該研究證實(shí)FTO可以通過(guò)調(diào)控軸突中GAP-43 mRNA的m 6 A水平從而影響其局部翻譯，進(jìn)而調(diào)節(jié)軸突的生長(zhǎng)。