近日，西安電子科技大學(xué)生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院王忠良教授團(tuán)隊在材料類國際頂級期刊《Advanced Materials》（中國科學(xué)院I區(qū)TOP期刊，影響因子27.4）發(fā)表了題為《Engineered Bacteria Manipulate Cysteine Metabolism to Boost Ferroptosis-Based Pancreatic Ductal Adenocarcinoma Therapy》的研究論文。論文第一通訊單位為西安電子科技大學(xué)，合作單位包括中國科學(xué)院過程工程研究所和空軍軍醫(yī)大學(xué)。論文第一作者為生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院青年教師喬晁強(qiáng)，論文通訊作者為生命科學(xué)技術(shù)學(xué)院王忠良教授、張瑞麗副教授及中科院過程工程研究所生化工程國家重點實驗室魏煒研究員。該研究圍繞胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）難治的臨床問題，提出了一種微生物仿生治療策略，通過工程化益生菌調(diào)控半胱氨酸代謝，誘導(dǎo)鐵死亡，從而有效抑制腫瘤生長。

論文詳情

由KRAS基因突變驅(qū)動的胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）代謝重編程是導(dǎo)致其化療耐藥性的重要因素。然而，KRAS突變所引起的代謝改變也帶來了一些獨(dú)特的代謝“弱點”，特別是在鐵死亡這一由鐵依賴的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)介導(dǎo)的細(xì)胞死亡形式中。這為利用這些代謝弱點來治療PDAC提供了一個有前景的新思路。然而PDAC細(xì)胞通過多重代謝通路建立起了堅固的自我保護(hù)體系，使鐵死亡難以有效觸發(fā)。基于此，研究團(tuán)隊通過臨床樣本的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析發(fā)現(xiàn)，PDAC耐受鐵死亡的根源與半胱氨酸代謝密切相關(guān)，但現(xiàn)有半胱氨酸代謝干預(yù)策略存在靶向性不足和代謝補(bǔ)償效應(yīng)等問題。受自然界硫循環(huán)的啟發(fā)，團(tuán)隊利用非致病性大腸桿菌構(gòu)建了智能工程菌（ZZY@RM），通過缺氧響應(yīng)元件精準(zhǔn)調(diào)控胱硫醚裂解酶（CGL）表達(dá)，實現(xiàn)腫瘤微環(huán)境特異性半胱氨酸耗竭。實驗結(jié)果表明，該工程菌能夠持續(xù)且長效分解胞內(nèi)外半胱氨酸，瓦解GPX4-GSH等腫瘤鐵死亡防御系統(tǒng)，從而誘導(dǎo)PDAC強(qiáng)效鐵死亡。

智能工程菌（ZZY@RM）的構(gòu)建與作用原理示意圖

ZZY@RM在皮下移植瘤、原位模型及患者來源異種移植（PDX）模型中均證實顯著療效。腫瘤抑制率超90%，生存期延長2倍以上。機(jī)制研究表明，工程菌不僅能重塑腫瘤免疫微環(huán)境，促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞極化，還可通過免疫原性細(xì)胞死亡激活適應(yīng)性免疫。該成果為開發(fā)代謝干預(yù)-免疫調(diào)控協(xié)同的抗癌療法開辟了新路徑。

ZZY@RM在小鼠PDX模型中的治療效果

胰腺癌治療一直被視為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的“最后堡壘”。本研究聚焦于PDAC鐵死亡防御網(wǎng)絡(luò)的中樞——半胱氨酸代謝，創(chuàng)新性地利用工程化細(xì)菌對腫瘤半胱氨酸代謝實現(xiàn)有效且持續(xù)的封鎖，成功誘導(dǎo)了腫瘤細(xì)胞的鐵死亡。這不僅為胰腺癌的精準(zhǔn)治療帶來“新武器”，也證實了在合成生物學(xué)技術(shù)的支持下，活體細(xì)菌型藥物在效率、持續(xù)性以及代謝調(diào)控精確性方面的不可替代優(yōu)勢。相信在更多交叉學(xué)科的持續(xù)協(xié)作下，工程菌療法有望為更多頑固腫瘤帶來突破性的治療可能。