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抗骨肉瘤候選藥物及新靶點發現研究

骨肉瘤（osteosarcoma）是一種惡性罕見腫瘤，也叫成骨肉瘤，較常見發生在20歲以下青少年或兒童的一種惡性骨腫瘤，是兒童和青少年惡性腫瘤死亡率第二高的疾病，僅次于血液疾病。骨肉瘤雖然是一種小眾惡性腫瘤，卻有40多個亞型，發病機制復雜，發病原因不清，藥物靶點未知，臨床表現為成熟的成骨細胞無法正常生長為組織骨細胞而發生癌變。骨肉瘤最早的治療手段是外科手術，采取截肢保命進行治療，也有采取化療和放療方法，但5年生存率都極差。目前，國內外最先進的骨肉瘤治療方法通常采用手術聯合化療，可使病人治療后5年生存率有極大改善，提高至60-70%，但治療后極易復發，且癌癥轉移率高達80%（其中90%為肺部轉移），這導致一旦病人復發預后極差。在過去二十多年里，盡管通過增加化療劑量、變更次數以及建立美、日、歐多國協同診療機制（中國未受邀參與此計劃）等調整治療方法，但生存率并沒有進一步提高。一些新興療法，如基因和免疫療法等，由于個體差異和生物安全性等原因，目前也不能滿足臨床治療要求。因此，本項目針對骨肉瘤開發小分子靶向藥物，在實驗室所構建的自有知識產權的結構多樣性立體共價鍵抑制劑庫基礎上，通過表型篩選發現系列新型高選擇性、高親和性骨肉瘤共價鍵抑制劑分子，目前已開發針對不同亞型骨肉瘤細胞系SASJ-1，143B， MG63， MMNG/HOS和HOS的選擇性抑制劑，其中一個系列完成動物實驗水平的藥效學和初步毒性評估，顯示出良好的體內有效性和低毒，獲得了與現有上市藥物索拉菲尼（用于轉移性腎癌的多把點藥物）在骨肉瘤上更好的藥效（52.9%的體內抑制效果）和藥物耐受性，而且還可以進一步抑制骨肉瘤的腫瘤遷移。骨肉瘤約占骨惡性腫瘤的33%，美國每年新增患者約1500名，中國每年新增患者約5000名。多發于十幾歲及以下的青少年發病隱匿，發現疼痛或者腫塊時已是中晚期預后極差，診斷時出現轉移的患者存活率低于30%轉移率高達80%

華東師范大學 2021-05-10

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