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齲病已被世界衛(wèi)生組織列為僅次于心血管疾病和腫瘤的危害人類健康的第三大高發(fā)疾病。本牙托可針對(duì)患者的口腔大小形態(tài)個(gè)性化制作，通過(guò)改變口腔內(nèi)的致齲環(huán)境，用于易患齲人群的防齲，降低齲病的發(fā)生。

齲病已被世界衛(wèi)生組織列為僅次于心血管疾病和腫瘤的危害人類健康的第三大高發(fā)疾病。本牙托可針對(duì)患者的口腔大小形態(tài)個(gè)性化制作，通過(guò)改變口腔內(nèi)的致齲環(huán)境，用于易患齲人群的防齲，降低齲病的發(fā)生。應(yīng)用范圍:對(duì)患齲人群尤其是易患齲人群是一個(gè)安全有效的預(yù)防齲病的措施。效益分析:本研究團(tuán)隊(duì)將激光和個(gè)性化牙套的結(jié)合，與傳統(tǒng)的齲病預(yù)防方法相比具有顯著優(yōu)勢(shì)：（1）對(duì)于每一位患者，設(shè)計(jì)個(gè)性化的光療牙套，而且光纖的排布是在易患齲托槽周圍的牙面，有目的性、針對(duì)性。（3）避免大量使用抗生素可能造成的抗藥性及菌群紊亂等問(wèn)題；（4）避免氟化物使用帶來(lái)的氟斑牙、氟骨癥問(wèn)題。該課題對(duì)正畸過(guò)程中齲病預(yù)防具有高度的可行性和重要意義，既降低了齲病的治療成本，又易于普及推廣，具有廣泛的臨床應(yīng)用前景，有望成為正畸過(guò)程有效預(yù)防齲病的新方法。

技術(shù)分析（創(chuàng)新性、先進(jìn)性、獨(dú)占性） （1）耐藥菌感染已經(jīng)成為危害公共安全和人類健康的重大疾病 近年來(lái)，隨著抗菌藥物的增加和廣泛應(yīng)用，細(xì)菌耐藥性問(wèn)題日益突出，尤其是耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)、耐青霉素肺炎鏈球菌(PRSP)、耐萬(wàn)古霉素腸球菌(VRE)、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶(ESBL)腸桿菌、多種耐藥性結(jié)核桿菌(MDRMT) 等超級(jí)耐藥致病菌相繼產(chǎn)生和擴(kuò)散，嚴(yán)重危害公共安全和威脅人類健康，減少耐藥菌株的生成和研制新的抗菌藥物不僅成為醫(yī)藥界必須解決的重大問(wèn)題，而且引起了國(guó)際社會(huì)和各國(guó)政府的高度關(guān)注。2014年，WHO首次發(fā)布了全球抗生素耐藥報(bào)告；2016年，聯(lián)合國(guó)在紐約聯(lián)合國(guó)總部召開“抗生素耐藥性問(wèn)題高級(jí)別會(huì)議”，WHO再次發(fā)布報(bào)告，全面審視了全球的耐藥菌情況。2016年在杭州舉行的二十國(guó)集團(tuán)（G20）領(lǐng)導(dǎo)人峰會(huì)，專門提出要推動(dòng)全球應(yīng)對(duì)抗生素耐藥性問(wèn)題。美國(guó)、中國(guó)等國(guó)家高度重視耐藥菌的危害和防控，美國(guó)政府2015年制定了為期5年的抗擊耐藥細(xì)菌國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃；中國(guó)政府制定了《遏制細(xì)菌耐藥國(guó)家行動(dòng)計(jì)劃（2016 —2020 年）》。耐藥菌感染，已經(jīng)成為危害世界公共安全和人類健康的重大疾病。 （2）中醫(yī)藥防治感染性疾病具有確切的療效和明顯的優(yōu)勢(shì) 感染性疾病在中醫(yī)典籍中常被稱為外感疾病，有外感熱病、傷寒、溫病、溫疫等稱謂。幾千年來(lái)，中醫(yī)藥為中國(guó)人民的健康，尤其是在預(yù)防和控制感染疾病方面做出了重大貢獻(xiàn)。中藥藥效物質(zhì)研究是中藥實(shí)現(xiàn)現(xiàn)代化和國(guó)際化的突破口，《“十三五”中醫(yī)藥科技創(chuàng)新專項(xiàng)規(guī)劃》明確了中藥藥效物質(zhì)研究是國(guó)家中長(zhǎng)期重點(diǎn)關(guān)注的內(nèi)容之一，強(qiáng)調(diào)發(fā)展前沿關(guān)鍵技術(shù)與創(chuàng)新方法的重要性；同時(shí)要求在中醫(yī)藥原創(chuàng)思維的指導(dǎo)下，加強(qiáng)系統(tǒng)生物學(xué)、合成化學(xué)、大數(shù)據(jù)等多學(xué)科前沿技術(shù)與中醫(yī)藥的深度交叉融合，促進(jìn)中醫(yī)藥研究策略的優(yōu)化和復(fù)雜系統(tǒng)研究方法學(xué)上的變革，解決當(dāng)前中醫(yī)藥的研究瓶頸問(wèn)題。 （3）項(xiàng)目建立了中藥防治耐藥菌創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)新模式 項(xiàng)目建立了以“方-病證-菌”、“藥-病證-菌”、“有效部位-病證-菌”、“有效成分-病證-菌”和“結(jié)構(gòu)-網(wǎng)絡(luò)-靶標(biāo)”的中藥防治耐藥菌創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)的新模式，建立了抗耐藥菌創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)與評(píng)價(jià)的技術(shù)體系和平臺(tái)，為解決日益嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥性問(wèn)題提供新思路、建立新體系、開發(fā)新藥物。 抗耐藥菌創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)新平臺(tái) 項(xiàng)目建立中藥防治耐藥菌創(chuàng)新藥物發(fā)現(xiàn)新模式，基于計(jì)算機(jī)輔助設(shè)計(jì)的防治耐藥菌創(chuàng)新中藥發(fā)現(xiàn)；基于高通量高內(nèi)涵篩選的防治耐藥菌創(chuàng)新中藥發(fā)現(xiàn)；基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)的防治耐藥菌創(chuàng)新中藥發(fā)現(xiàn)；基于新靶點(diǎn)的防治耐藥菌創(chuàng)新中藥發(fā)現(xiàn)，突破了中藥防治耐藥菌新品種的評(píng)價(jià)技術(shù)：基于病證菌模型的創(chuàng)新中藥評(píng)價(jià)；基于毒效整合的創(chuàng)新中藥評(píng)價(jià)。 （4）篩選出中藥防治耐藥菌候選藥物兩個(gè) ① 基于“方-病證-菌”、“藥-病證-菌”、“有效部位-病證-菌”理念篩選出中藥五類新藥1個(gè)-廣藿香油 通過(guò)前期對(duì)大量中藥方劑抗耐藥菌活性進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)廣藿香在大量具有抗耐藥菌活性的中藥方劑中都有出現(xiàn)，初步活性測(cè)試也表明，中藥廣藿香具有較強(qiáng)的抗耐藥菌效價(jià)。進(jìn)一步研究還發(fā)現(xiàn)廣藿香水提物和醇提物的抗耐藥菌效果遠(yuǎn)不如廣藿香油，因此廣藿香油是廣藿香抗耐藥菌活性的有效部位。 廣藿香油的藥效學(xué)研究 針對(duì)廣藿香油能“芳香化濕”治療陰道炎的臨床應(yīng)用，我們通過(guò)構(gòu)建家兔陰道炎模型、大小鼠陰道炎模型、原發(fā)性痛經(jīng)模型、斑馬魚血管損傷模型、多種動(dòng)物離體子宮模型等，通過(guò)細(xì)菌篩選、細(xì)胞篩選等試驗(yàn)平臺(tái)，借助超高分辨率激光共聚焦顯微鏡、高內(nèi)涵成像系統(tǒng)、流式細(xì)胞儀等先進(jìn)設(shè)備對(duì)廣藿香油治療陰道炎的物質(zhì)基礎(chǔ)、量效關(guān)系、藥理作用機(jī)理等進(jìn)行了研究，表明廣藿香油對(duì)于陰道炎具較好的治療效果。隨后項(xiàng)目對(duì)廣藿香油栓劑的制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案等進(jìn)行了研究制定，并對(duì)藥理作用與毒理進(jìn)行了評(píng)價(jià)。 ② 基于“有效成分-病證-菌”理念篩選出抗耐藥菌新藥1個(gè)-廣藿香酮共軛取代衍生物（CDPC-B7）片劑 廣藿香酮是廣藿香油的有效成分之一，具有多種生物活性，包括胃腸道調(diào)節(jié)功能、抗炎和抗菌等作用。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，廣藿香酮能夠抑制白色念珠菌（Candida albicans）、新型隱球菌（Cryptococcus neoformans）、黑根霉菌（Rhizopus nigricans）和其他真菌，體內(nèi)研究表明對(duì)大腸埃希菌（E. coli）和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）均有抑制作用。而且，廣藿香酮單體對(duì)棒狀桿菌和金黃桿菌的最小抑菌濃度小于0.098 μg/mL。經(jīng)藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，廣藿香酮具有良好的口服吸收效果。 為了進(jìn)一步優(yōu)化藥物抑菌療效，降低毒副作用，我們利用分子對(duì)接以及網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等方法，研究了廣藿香酮復(fù)雜的抗菌作用機(jī)制和抗菌作用的靶點(diǎn)。并通過(guò)基于靶點(diǎn)藥物設(shè)計(jì)方法，針對(duì)性的設(shè)計(jì)了一類能與靶點(diǎn)緊密結(jié)合的廣藿香酮?jiǎng)?chuàng)新衍生物，并通過(guò)借助有機(jī)合成方法學(xué)手段對(duì)化合物合成工藝進(jìn)行了設(shè)計(jì)和優(yōu)化，實(shí)現(xiàn)了創(chuàng)新廣藿香酮衍生物庫(kù)的構(gòu)建。隨后通過(guò)抗菌活性驗(yàn)證、片劑制備工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案等進(jìn)行了研究制定，并對(duì)藥理作用與毒理進(jìn)行了評(píng)價(jià)。

噬菌體是專門感染細(xì)菌的病毒，對(duì)宿主具有嚴(yán)格的特異性，大 腸桿菌的噬菌體只感染大腸桿菌。噬菌體通過(guò)對(duì)細(xì)菌的感染，并在其中進(jìn)行自 身的大量繁殖，最終通過(guò)殺死宿主菌得到噬菌體的釋放及再感染。大腸桿菌噬 菌體對(duì)細(xì)菌的殺傷不受細(xì)菌耐藥性的限制，在宿主菌大量存在的條件下，噬菌 體的數(shù)量還可以快速增多，因此該噬菌體制劑對(duì)人畜及環(huán)境安全，是目前國(guó)際 公認(rèn)的抗生素替代品及綠色環(huán)境消毒劑。由大腸桿菌噬菌體專利毒株與特定的 大腸桿菌菌株混合發(fā)酵制備成液體噬菌體制劑，制備技術(shù)先進(jìn)、成本低、產(chǎn)品 安全、質(zhì)量穩(wěn)定，對(duì)雞場(chǎng)環(huán)境消毒及雞大腸桿菌病防治效果顯著。 噬菌體制劑中的活噬菌體含量為 1×l08PFU/ml?1×l09PFU/mL，4°C 保存。 大腸桿菌噬菌體制劑已在蛋雞及肉雞養(yǎng)殖場(chǎng)進(jìn)行過(guò)環(huán)境噴霧消毒、飲水添 加等試驗(yàn)，噴霧消毒可明顯降低環(huán)境中細(xì)菌總數(shù)及大腸桿菌數(shù)量，飲水添加可青島農(nóng)業(yè)大學(xué)科技成果介紹 2017 －31－ 明顯降低雞腸道中大腸桿菌的數(shù)量，對(duì)雞大腸桿菌病引起的下痢具有明顯的止 瀉效果。 該成果提供了一種噬菌體制劑及其制備技術(shù)，主要針對(duì)雞大腸桿菌病的防 治。通過(guò)對(duì)致病性大腸桿菌具有廣泛感染及殺菌作用的噬菌體進(jìn)行環(huán)境消毒或 飲水、飼喂等方式，可減少環(huán)境及雞體內(nèi)致病性大腸桿菌的數(shù)量，降低雞群感 染大腸桿菌病的風(fēng)險(xiǎn)。該噬菌體制劑用大腸桿菌作為宿主菌進(jìn)行液體培養(yǎng)，制 備成液體無(wú)菌制劑，產(chǎn)品主要用于防治雞大腸桿菌病。技術(shù)使用單位主要是肉 雞養(yǎng)殖場(chǎng)、蛋雞養(yǎng)殖場(chǎng)和生物制品廠。企業(yè)投資主要用于購(gòu)置規(guī)模化微生物發(fā) 酵生產(chǎn)的設(shè)備，以及配套生產(chǎn)車間改建、原材料和人工等支出。如年產(chǎn)量 2000 噸，預(yù)計(jì)設(shè)備投入約 100 萬(wàn)元。 

李梢教授團(tuán)隊(duì)針對(duì)我國(guó)胃癌早診率低于10%，胃癌前病變患者的癌變率僅有0.6%/年，胃炎癌轉(zhuǎn)化中西醫(yī)特征不清、防治措施不明的重大難題，創(chuàng)建以“智能早篩-極早診斷-精準(zhǔn)早治”為特色的胃癌極早期中西醫(yī)智能防治體系，顯著提升我國(guó)胃炎癌轉(zhuǎn)化中醫(yī)藥防治水平。

項(xiàng)目負(fù)責(zé)人：唐杰，清華大學(xué)計(jì)算機(jī)系WeBank講席教授、大模型研究中心主任，國(guó)家級(jí)人才，ACM/AAAI/IEEE Fellow。研究興趣包括人工智能、知識(shí)圖譜、數(shù)據(jù)挖掘、社交網(wǎng)絡(luò)、大語(yǔ)言模型等。曾獲ACM SIGKDD Test-of-Time Award（十年最佳論文）、IEEE ICDM研究貢獻(xiàn)獎(jiǎng)、國(guó)家科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。 運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)：2019年，智譜AI成立，迅速形成以清華大學(xué)計(jì)算機(jī)系98級(jí)張鵬為CEO、高文院士弟子劉德兵為董事長(zhǎng)、清華創(chuàng)新領(lǐng)軍博士王紹蘭等為核心的運(yùn)營(yíng)團(tuán)隊(duì)。 清華大學(xué)計(jì)算機(jī)系知識(shí)工程實(shí)驗(yàn)室李涓子、唐杰、許斌等人建立了完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的科技情報(bào)挖掘與智能服務(wù)平臺(tái)，申請(qǐng)專利40余項(xiàng)。2019年，通過(guò)科技成果轉(zhuǎn)化，北京智譜華章科技股份有限公司（以下簡(jiǎn)稱“智譜AI”）成立，致力于打造新一代認(rèn)知智能大模型，與學(xué)校合作研發(fā)了雙語(yǔ)千億級(jí)超大規(guī)模預(yù)訓(xùn)練模型GLM-130B，并基于此千億基座模型打造了對(duì)話模型ChatGLM，具有雙語(yǔ)、高精度、快速推理、可復(fù)現(xiàn)、跨平臺(tái)等核心優(yōu)勢(shì)，在此基礎(chǔ)上開源單卡版模型ChatGLM-6B，全球下載量已超過(guò)1000萬(wàn)次。 2024年1月，新一代基座大模型GLM-4正式推出，整體性能相比上一代大幅提升，比肩世界先進(jìn)水平。它支持更長(zhǎng)上下文，具備更強(qiáng)多模態(tài)能力，推理速度更快，支持更高并發(fā)，大大降低推理成本。同時(shí)，GLM-4的智能體能力得到大幅提升，可根據(jù)用戶意圖，自動(dòng)理解、規(guī)劃指令以完成復(fù)雜任務(wù)。GLMs個(gè)性化智能體定制功能亦同時(shí)上線，用戶用簡(jiǎn)單提示詞指令即能創(chuàng)建屬于自己的GLM智能體，由此任何人都能實(shí)現(xiàn)大模型的便捷開發(fā)。

本發(fā)明涉及一株解淀粉芽孢桿菌Bacillus?amyloliquefaciensHMQAU140045，2015年12月1日保藏于中國(guó)科學(xué)院微生物所內(nèi)中國(guó)微生物菌種保藏管理委員會(huì)普通微生物中心，保藏地址：北京市朝陽(yáng)區(qū)北辰西路1號(hào)院3號(hào)，保藏編號(hào)：CGMCC?No.11768。本發(fā)明為藍(lán)莓毛色二胞枝枯病提供了一個(gè)高效的微生物，開辟了一個(gè)新的途徑；本發(fā)明解淀粉芽孢桿菌菌株HMQAU140045對(duì)藍(lán)莓毛

本發(fā)明涉及一種防治儲(chǔ)糧害蟲的藥劑及其在防治儲(chǔ)糧害蟲中的應(yīng)用，屬于生物農(nóng)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明一種防治儲(chǔ)糧害蟲的藥劑，屬于植物源殺蟲劑，易分解，不污染環(huán)境，對(duì)人畜安全；其有效成分鉆葉紫菀總揮發(fā)油，對(duì)害蟲具有多種作用機(jī)理，不易使害蟲產(chǎn)生抗藥性，可長(zhǎng)期使用；所述藥劑滅蟲后失去活性，不會(huì)積累在害蟲體內(nèi)，保護(hù)了生態(tài)環(huán)境；其制備方法簡(jiǎn)單易行，原料成本低，適合大規(guī)模生產(chǎn)，可廣泛用于儲(chǔ)糧害蟲的防治。

本產(chǎn)品為一種大腸桿菌發(fā)酵獲得的具有抗病毒活性的重組蛋白產(chǎn)品，具有廣譜的抗病毒活性，且無(wú)毒無(wú)害，無(wú)生物安全隱患。可用于羊口瘡的治療和預(yù)防，具有較好的開發(fā)價(jià)值和應(yīng)用前景。有效治愈率95%以上，抗病毒活性單位大于1000單位/mm。產(chǎn)品已經(jīng)完成了前期的研發(fā)、小規(guī)模生產(chǎn)和抗病毒實(shí)驗(yàn)部分，技術(shù)成熟，可快速實(shí)現(xiàn)規(guī)模化生產(chǎn)。

研發(fā)階段/n世衛(wèi)組織把齲病與癌癥，心血管病一起列為重點(diǎn)防治的三大非傳染性疾病，成功開發(fā)了重組蛋白齲齒黏膜疫苗能夠有效預(yù)防治療齲齒，生產(chǎn)制備采用成熟的工程細(xì)菌技術(shù)，簡(jiǎn)單成本較低，產(chǎn)品可設(shè)計(jì)為凍干形式，保存運(yùn)輸不需冷鏈；接種通過(guò)鼻腔內(nèi)黏膜直接無(wú)創(chuàng)傷滴注或直接噴霧，以自行接種，安全方便；已經(jīng)完成實(shí)驗(yàn)室小樣制備與動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，獲得美國(guó)專利及中國(guó)專利。估算僅我國(guó)3-5歲兒童中每年用于齲病的最保守的費(fèi)用就達(dá)20億元，目前國(guó)內(nèi)外尚無(wú)防齲疫苗上市，市場(chǎng)前景廣闊。