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成果與項(xiàng)目的背景及主要用途 ： 丹參素是一種天然植物多酚酸，是中藥丹參的主要水溶性活性成分。丹參及 其制劑（如復(fù)方丹參滴丸、復(fù)方丹參片等）、丹參素的衍生物丹酚酸 B 和丹酚 酸注射液已經(jīng)批準(zhǔn)，廣泛用于臨床治療心血管疾病。丹參素是丹參及其制劑國(guó)家 藥典規(guī)定的質(zhì)量控制指標(biāo)。丹參素的藥理活性包括具有改善血流、抑制血小板活 化和動(dòng)脈血栓形成，還具有抗癌和抗炎等活性。我們研究還發(fā)現(xiàn)，丹參素具有清除活性氧和活性氮的作用，是一種高效的抗氧化劑。丹參素清除羥基自由基和超 氧陰離子自由基活性，高于維生素 C。因此在醫(yī)藥、保健品、食品等方面具有很 大應(yīng)用潛力。 目前丹參素主要從藥材丹參中提取，然而丹參根中含量低（一般 0.045%）， 嚴(yán)重制約了丹參素的大規(guī)模應(yīng)用。化學(xué)合成丹參素存在著步驟繁瑣，立體選擇性 不高。采用合成生物學(xué)技術(shù)構(gòu)建工程微生物，通過(guò)發(fā)酵方法生產(chǎn)丹參素是一種很 好的替代方法。 技術(shù)原理與工藝流程簡(jiǎn)介： 本技術(shù)采用合成生物學(xué)策略，挖掘大量的天然生物元件，創(chuàng)新組合了功能酶， 設(shè)計(jì)了非天然存在的從葡萄糖到丹參素的生物合成途徑，構(gòu)建丹參素的人工細(xì)胞 工廠。實(shí)現(xiàn)了葡萄糖為原料，發(fā)酵生產(chǎn)丹參素。發(fā)酵 72 小時(shí)，積累丹參素 7 克/ 升以上，對(duì)葡萄糖的摩爾轉(zhuǎn)化率為 0.47，達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平。 技術(shù)水平及專利與獲獎(jiǎng)情況： 截止目前，丹參素的生物合成途徑一直未見(jiàn)報(bào)道，天津大學(xué)唯一擁有該技術(shù)。 應(yīng)用前景分析及效益預(yù)測(cè)： 微生物發(fā)酵生產(chǎn)丹參素，得率高，工藝簡(jiǎn)單，成本低，唯一的擁有該技術(shù)， 市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力強(qiáng)。 應(yīng)用領(lǐng)域：醫(yī)藥、食品、保健品等領(lǐng)域。 合作方式及條件：尋求技術(shù)轉(zhuǎn)讓或新產(chǎn)品合作開(kāi)發(fā)

利用 外源化學(xué) 手段 實(shí)現(xiàn) 生物大分子的功能 調(diào)控 ，一直以來(lái)都是化學(xué)生物學(xué) 的重要研究方向之一。陳鵬課題組長(zhǎng)期致力于 “ 活細(xì)胞上的化學(xué) 反應(yīng) ” 的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用 ， 提出 并發(fā)展 了 “ 生物正交斷鍵反應(yīng)（ Bioorthogonal  c leavage reaction ） ”  這一 新反應(yīng)類型 ，突破了在活體內(nèi)研究蛋白質(zhì)功能的技術(shù)瓶頸，實(shí)現(xiàn)了一系列原始創(chuàng)新 （ Nat. Chem.   2014,  6 , 352-61 ;  Nat. Chem. Biol.  2016,  12 , 129-37 ;   Nature  201 9,   569 , 509-13 ） 。

成果簡(jiǎn)介： 合成氣生物轉(zhuǎn)化的特點(diǎn)：不需要固定CO2/CO和H2比例； 對(duì)硫化物具有耐受性，減少凈化過(guò)程； 反應(yīng)條件溫和； 專一性高，副產(chǎn)物少。取得的主要技術(shù)成果如下： 1．合成氣到乙酸/乙醇的生物轉(zhuǎn)化

一、項(xiàng)目簡(jiǎn)介烷基吡啶是重要的有機(jī)合成中間體，其中一甲基吡啶(皮考林)、二甲基吡啶(盧剔啶)、三甲基吡啶(可力丁)、2-甲基-5-乙基吡啶(MEP)廣泛用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、香料、工業(yè)產(chǎn)品等的合成。近年來(lái)，烷基吡啶的應(yīng)用領(lǐng)域不斷擴(kuò)大，需求增長(zhǎng)很快，已引起廣泛關(guān)注。國(guó)外95％ 以上的烷基吡啶均由合成法生產(chǎn)，生產(chǎn)集中在西歐、美國(guó)、日本。而國(guó)內(nèi)烷基吡啶的生產(chǎn)主要是從煤焦油中分餾制取，產(chǎn)率低，產(chǎn)品純度差。二、市場(chǎng)前景我國(guó)市場(chǎng)所需烷基吡啶，主要依靠進(jìn)口。因此，加快發(fā)展合成法吡啶生產(chǎn)已是大勢(shì)所趨。三、規(guī)模與投資根據(jù)不同產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模，投資大小差別較大，按年產(chǎn)100噸計(jì)算，總投資50萬(wàn)元即可建廠。四、生產(chǎn)設(shè)備根據(jù)不同產(chǎn)品的不同生產(chǎn)方法，主要設(shè)備為固定床反應(yīng)器或高壓釜。五、效益分析按目前市場(chǎng)價(jià)格計(jì)算，每種產(chǎn)品的利潤(rùn)都在50%以上。六、合作方式技術(shù)轉(zhuǎn)讓或合作開(kāi)發(fā)。

利用植物化學(xué)遺傳學(xué)手段，以擬南芥乙烯過(guò)量合成突變體eto1-2和乙烯信號(hào)活化突變體ctr1-1為篩選材料，從2000種化學(xué)小分子文庫(kù)中篩選出了3種可抑制乙烯合成或反應(yīng)的小分子化合物：kynurenine（KYN），ponalrestat（PRT）和pyrazinamide（PZA）。他們?cè)缙诘难芯堪l(fā)現(xiàn)KYN能夠抑制乙烯所誘導(dǎo)的下游生長(zhǎng)素合成途徑中的一類關(guān)鍵酶TAA1/TARs（He et al., 2011 Plant Cell），最近發(fā)現(xiàn)PRT也作用于乙烯下游反應(yīng)，抑制了生長(zhǎng)素合成途徑中的另一類關(guān)鍵酶（相關(guān)工作正在整理發(fā)表中）。 不同于KYN和PRT，第三個(gè)小分子PZA只特異性抑制乙烯過(guò)量合成突變體eto1-2的“三重反應(yīng)”（圖A）。施加PZA處理可以抑制乙烯合成前體ACC所誘導(dǎo)的乙烯反應(yīng)，暗示PZA可能通過(guò)抑制ACC氧化酶（ACC oxidase，ACO）而抑制乙烯合成。體外生化分析發(fā)現(xiàn)，PZA無(wú)法直接抑制ACO催化活性，需要被擬南芥煙酰胺酶（nicotinamidase）轉(zhuǎn)化為pyrazinoic acid（POA）（圖B），進(jìn)而以POA的形式競(jìng)爭(zhēng)性抑制ACO的催化活性。 進(jìn)一步解析了擬南芥中ACO家族成員ACO2與POA復(fù)合物的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)（2.1?），從原子層面揭示了POA的抑制機(jī)理（圖C和圖D）。晶體結(jié)構(gòu)表明，POA是通過(guò)與活性中心的一個(gè)鋅離子或鐵離子形成配位鍵而與ACO2結(jié)合。此外，POA與其周圍氨基酸之間形成的氫鍵、疏水相互作用以及范德華力，也鞏固了其與蛋白的結(jié)合。通過(guò)對(duì)ACO2蛋白關(guān)鍵氨基酸進(jìn)行突變，證實(shí)了POA或其類似物2-PA可以模擬ACO的內(nèi)源底物ACC，從而競(jìng)爭(zhēng)性抑制了ACO的活性。這些結(jié)果不僅在原子層面上闡明了POA的抑制機(jī)理，還為進(jìn)一步優(yōu)化POA結(jié)構(gòu)，提高其抑制活性提供了理論基礎(chǔ)。

Levan 果聚糖是一種由果聚糖蔗糖酶(levansucrase，EC2.4.1.10)催化轉(zhuǎn)移果糖殘基到蔗糖的碳鏈上，通過(guò)促進(jìn)碳鏈延伸而形成的 β-(2→6)果聚糖。Levan果聚糖與菊粉（菊糖）結(jié)構(gòu)上的區(qū)別在于菊糖是以 β-(2→1)糖苷鍵連接而成的多糖。Levan 果聚糖有一定的溫度穩(wěn)定性，熔點(diǎn)為 225 °C，玻璃熔點(diǎn)為 141 °C。它能溶解于水或水的混合溶劑中，溶解度隨溫度的升高而增加，且因聚合度不同而不同，聚合度越低，溶解度越大。Levan 果聚糖除了具有天然多糖的共同特點(diǎn)外，還具有本身的一些特性，這使它可以應(yīng)用于很多領(lǐng)域。在食品方面，它可作為功能性食品的重要組成部分、低聚糖生產(chǎn)的原材料以及乳化劑和成膜劑等。在醫(yī)藥方面，levan 果聚糖具有抗腫瘤、免疫調(diào)控、抗感染等作用，還可以作為血漿的替代品。除此以外，由于它具有與透明質(zhì)酸一樣的保濕效果以及對(duì)人體角化細(xì)胞和纖維原細(xì)胞相似的增殖作用，可以作為化妝品添加劑使用。因此，levan果聚糖的生產(chǎn)具有巨大的市場(chǎng)前景。由于 levan 果聚糖在植物中含量很低，天然提取及分離成本很高，不適宜工業(yè)化大生產(chǎn)。而酶法合成較為簡(jiǎn)單，是目前大量合成 levan 果聚糖唯一有效的方法

在二氧化碳綠色溶劑中低溫一步法實(shí)現(xiàn)納米金屬顆粒的控制性合成；2. 合成后直接得到大量的固體催化劑，無(wú)需高溫高壓，無(wú)需使用任何的有機(jī)或無(wú)機(jī)溶劑；3 . 生物質(zhì)固體廢物碳中性是可再生的低碳能源，實(shí)現(xiàn)生物質(zhì)廢物能源化的價(jià)值；4. 液體燃料高選擇性（接近100%）高產(chǎn)率合成。

聚氨酯（Polyurethane, PU）是一種新興的有機(jī)高分子材料，被譽(yù)為 “第五大塑料”，與橡膠材料相比，聚氨酯特殊的微相分離結(jié)構(gòu)賦予PU良好的耐磨性、耐擦傷性、粘結(jié)性、柔韌性、優(yōu)良的保光性與低溫性等卓越的性能而被廣泛應(yīng)用于化工、輕工、電子、醫(yī)療、建筑、航空航天等眾多領(lǐng)域，是目前發(fā)展最快的特種有機(jī)樹(shù)脂之一。 一、項(xiàng)目分類 關(guān)鍵核心技術(shù)突破 二、成果簡(jiǎn)介 聚氨酯（Polyurethane, PU）是一種新興的有機(jī)高分子材料，被譽(yù)為 “第五大塑料”，與橡膠材料相比，聚氨酯特殊的微相分離結(jié)構(gòu)賦予PU良好的耐磨性、耐擦傷性、粘結(jié)性、柔韌性、優(yōu)良的保光性與低溫性等卓越的性能而被廣泛應(yīng)用于化工、輕工、電子、醫(yī)療、建筑、航空航天等眾多領(lǐng)域，是目前發(fā)展最快的特種有機(jī)樹(shù)脂之一。自從1998年以來(lái)，國(guó)內(nèi)聚氨酯產(chǎn)業(yè)發(fā)展迅速， 據(jù)統(tǒng)計(jì)，2020年，我國(guó)聚氨酯行業(yè)產(chǎn)量在1470萬(wàn)噸左右，總產(chǎn)能約占全球總產(chǎn)能的36.4%，成為全球最大的聚氨酯生產(chǎn)國(guó)和消費(fèi)國(guó)。隨著石油的日益枯竭和環(huán)境污染等問(wèn)題的出現(xiàn)，尋求廉價(jià)、高效、可再生和環(huán)境友好的資源替代石化資源合成PU已迫在眉睫，這也是行業(yè)近年來(lái)需要重點(diǎn)解決的問(wèn)題。

己二酸是一種重要的有機(jī)二元羧酸，廣泛應(yīng)用于有機(jī)合成、醫(yī)藥和潤(rùn)滑劑制造等領(lǐng)域。目前，工業(yè)上己二酸的生產(chǎn)路線主要通過(guò)硝酸對(duì)環(huán)己醇—環(huán)己酮的混合物(KA 油)進(jìn)行氧化制取。雖然己二酸的化學(xué)合成方法已經(jīng)成熟，但是存在著工藝流程長(zhǎng)、副產(chǎn)物較多、工業(yè)“三廢”排放嚴(yán)重、產(chǎn)品收率不高等問(wèn)題，特別的其溫室氣體氮氧化物的排放量巨大。因此，研究開(kāi)發(fā)新的清潔無(wú)害己二酸生產(chǎn)工藝越來(lái)越受到人們的重視。本成果提供了一種己二酸的全生物合成方法，可以利用可再生碳源，獲得高產(chǎn)量的己二酸，同時(shí)產(chǎn)品的回收提取更加方便簡(jiǎn)單，極大程度地降低了對(duì)環(huán)境的污染程度。 創(chuàng)新要點(diǎn) 本項(xiàng)目在大腸桿菌中重構(gòu)逆己二酸降解途徑，實(shí)現(xiàn)了己二酸的高效生物合成。通過(guò)對(duì)菌株進(jìn)行代謝改造，選用組成型啟動(dòng)子以避免高額誘導(dǎo)劑的使用，最終在 5 L 發(fā)酵罐中實(shí)現(xiàn)了己二酸的高產(chǎn)，同時(shí)大幅度降低生產(chǎn)成本，使工業(yè)化生產(chǎn)己二酸成為可能。

成果描述：利用水解酶催化的高效、高選擇性以及反應(yīng)條件溫和等優(yōu)點(diǎn)，在酶促合成藥物、天然產(chǎn)物以及新型高分子藥物方面進(jìn)行了重要的發(fā)展，所獲得的實(shí)驗(yàn)結(jié)果對(duì)生物催化的應(yīng)用和理論研究均有重要意義。主要包括脂肪酶高選擇性催化合成一系列可聚合莽草酸乙烯酯衍生物，具有藥理活性的、水溶性得到提高的酮洛芬糖脂衍生物，一系列烷基取代的苯并咪唑衍生物以及酮洛芬的聚酯前藥等。反應(yīng)選擇性好，產(chǎn)率高，同時(shí)所得到的高分子前藥具有較好的緩釋效果，部分化合物還表現(xiàn)出熱敏性，為其進(jìn)一步的應(yīng)用提供更多的基礎(chǔ)。市場(chǎng)前景分析：還處于實(shí)驗(yàn)室研制階段。與同類成果相比的優(yōu)勢(shì)分析：反應(yīng)活性及選擇性的控制 大規(guī)模反應(yīng)條件的控制 國(guó)際先進(jìn)