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來自湖南大學的張定校團隊，聯合羅斯威爾帕克癌癥研究所的唐定國和劉松團隊在Nature Communications上發表了題為Intron retention is a hallmark and spliceosome represents a therapeutic vulnerability in aggressive prostate cancer的文章【4】。該研究首次報道了人前前列腺癌PCa在其發生發展（包括臨床治療前后）過程中RNA選擇性剪接的異常圖譜；并揭示剪接體（Spliceosome）小分子抑制劑E7107可以有效地阻礙CRPC的耐藥復發和惡性進展；提示靶向癌細胞的剪接體活性是一個新的治療惡性PCa的臨床策略。值得注意的是，E7107的一個減毒衍生物H3B-8800目前已經開始了在血液癌中臨床實驗（NCT02841540）。基于人臨床PCa的轉錄組大數據，作者評估了不同惡性程度PCa組織（包括正常組織、原位癌、復發CRPC和終端致死性神經內分泌性前列腺癌（NEPC））中選擇性剪接變異的整體情況，首次發現該剪接變異的異常程度與PCa的惡性程度密切相關。結合生信分析和功能試驗，作者發現癌癥的剪接異常主要通過影響相關基因的轉錄本轉換（Isoform switch）來調控PCa的發生發展。由于內含子保留（IR）在不同的PCa發生和發展時期中呈現一致的上調變化，且是研究較少的一類AS事件，因此作者針對IR開展了進一步分析。結果顯示IR是一個新的PCa惡性進展標志物，與PCa的侵襲轉移能力和耐藥性密切相關。另外，IR事件在正常胚胎干細胞和癌癥干細胞中都明顯增多，表明IR可能調控PCa的干性。隨后，作者分析了IR的剪接機制，發現侵襲性PCa中IR的大幅度增多更可能受反式作用因子的調控。進一步分析發現，IR并不會導致相關基因的表達表達水平由于NMD(Nonsense-mediated mRNA Decay)而下調，且被保留的內含子可能還具有一定的編碼能力，暗示了內含子保留IR在PCa中有一定的調控功能。作為一個控制雄性器官發育的關鍵轉錄因子，雄激素受體（Androgen receptor, AR）是PCa的driver基因。通過生信分析和細胞學試驗，作者均發現AR可以顯著影響PCa的AS圖譜。結合受AR調控的AS相關基因和AR的轉錄靶基因，發現二者之間并沒有明顯聯系，表明受AR影響的AS調控機制和轉錄調控機制是相對獨立的。AS主要受剪接體的調控，作者分析了274個編碼剪接調控因子的基因（Splicing regulatory genes, SRGs）在PCa中的突變情況。結果發現，絕大多數SRGs（~90%）的突變頻率處于較低水平（<5%）；SRGs在早期PCa中主要發生基因缺失，而在CRPC中主要發生基因擴增。大約68%的SRGs在PCa不同時期存在異常表達現象，且在CRPC中相對較多，表明侵襲性PCa對剪接體的異常活性有偏好依賴性。進一步分析發現SRGs可以作為PCa的獨立預后因子。以上發現的臨床價值在于靶向抑制剪接體的活性可能會抑制PCa的惡性進展。為此，作者利用剪接體的小分子抑制劑發現，癌細胞比正常細胞對E7107更加敏感；且E7107能重編程PCa的AS圖譜，并激活一些抑癌基因的表達。在轉錄水平上，E7107可將CRPC的轉錄組逆轉到惡性程度較低的原位癌狀態。最后，通過體內移植瘤和MYC-driven PCa小鼠模型試驗證實，E7107可以抑制PCa的整體AS水平，并通過促進細胞分化和抑增癌基因相關通路活性等，最終阻礙目前無藥可愈CRPC的生長。

XM-717A膀胱前列腺放大模型 ? XM-717A膀胱前列腺放大模型放大2倍，可拆分為2部件，顯示了膀胱、前列腺和精囊腺的形態及三者的毗鄰關系，也能觀察到逼尿肌、輸尿管及其開口、尿道內口、膀胱三角、尿道前列腺部及射精管等結構。 尺寸：放大2倍，18×14×12cm 材質：PVC材料

XM-717B膀胱前列腺放大模型（帶數字標識） ? XM-717B帶數字標識膀胱前列腺放大模型放大3倍，中間縱切打開，展示了膀胱的各個解剖結構及周圍組織、膀胱壁、漿膜層以及肌肉層和粘膜層的解剖結構及生理特征，也展示了尿道內口、前列腺以及部分輸精管結構，帶有多個部位數字指示標志。 尺寸：放大3倍，20×15×19cm 材質：PVC材料

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XM-718男性膀胱前列腺冠狀切模型 ? XM-718男性膀胱前列腺冠狀切模型顯示膀胱、前列腺和精囊腺的形態及三者的毗鄰關系，可觀察到逼尿肌、輸尿管及其開口、尿道內口、膀胱三角、尿道前列腺部及射精管等結構。 尺寸：自然大，11×11×15cm 材質：PVC材料

XM-717C前列腺正常和病變演示模型 ? XM-717C前列腺正常和病變演示模型由前列腺、直腸和膀胱3部件組成，包括3個不同病變的前列腺：表現出正常前列腺的內部和外部結構、良性前列腺增生、前列腺癌。 尺寸：自然大，20×15×12cm 材質：PVC材料

項目進展情況：已完成急毒、長期毒性藥理及臨床觀察6年

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