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鬼臼毒素(Podophylltoxin)及相關木脂素是一類具有顯著細胞毒性的天然活性物質。上世紀七十年代中期開發的 Etoposide(VP-16)和Teniposide(VM-26)及九十年代中期推出的 Etopophos(VP-16 的前藥)都是基于鬼臼毒素母體研究開發的抗腫瘤藥物。從作用機制來講，VP-16 等藥物都是通過抑制拓撲異構酶-II(TOP-II)來實現對小細胞肺癌、非何杰氏病、急性單核細胞白血病、髓性單核細胞白血病、乳腺癌、膀胱癌、睪丸癌等多種腫瘤的治療(劉長軍等，天然產物研究與開

積極地從血液中去除β2-MG可以有效地預防和治療DRA。 一、項目分類 關鍵核心技術突破 二、成果簡介 β2微球蛋白(β2-Microglobulin，β2-MG)是由淋巴細胞、血小板、多形核白細胞產生的一種小分子球蛋白，是主要組織相容性復合物(MHC-Ⅰ )的輕鏈部分，由99個氨基酸組成，分子量為11.8KD，半徑1 .6nm，可以從腎小球自由濾過，99.9％在近端腎小管吸收，并在腎小管上皮細胞中分解破壞。正常人血清中β2-MG的含量是0 .5～3mg/L。長期接受透析治療的腎損傷患者體內β2-MG容易產生積聚，從而引發透析相關性淀粉樣病變(DialysisRelated Amyloidosis，DRA)。病理條件下，腎損傷患者血液中的β2-MG的含量是正常水平的50-60倍，約為84mg ,主要癥狀表現為關節和關節周圍組織淀粉樣蛋白的沉積，從而導致骨骼和關節的病原性病變。透析多年的腎病患者，DRA臨床癥狀包括腕管綜合征(CTS)、骨關節病、破壞性關節病、囊性骨病和病理骨折。血液透析治療15年以上的患者，將出現系統性淀粉樣病變。因此，積極地從血液中去除β2-MG被認為是有效地預防和治療DRA。

本發明公開了一種降解黃曲霉毒素的發酵劑、其制備方法和應用，屬于毒素降解技術領域。本發明降解黃曲霉毒素的發酵劑，是由復合微生物菌劑和增效劑按照4∶1的重量體積比組成；所述復合微生物菌劑是由嗜熱鏈球菌、雙歧桿菌、產朊假絲酵母和地衣芽孢桿菌按照1～5∶1～5∶3～8∶3～8重量比混合而成。本發明的發酵劑能夠有效降解農作物或農產品中黃曲霉毒素B1，降解產物安全，對動物體不會產生毒害作用。

本實用新型提供了一種黃曲霉毒素的沸騰式等離子體降解裝置，所述黃曲霉毒素的沸騰式等離子體降解裝置設有等離子發射器、等離子體發生器、鼓風機及控制面板。本實用新型提供了一種黃曲霉毒素的沸騰式等離子體降解裝置，主要用于糧食表面黃曲霉毒素的降解，可以快速地降解每粒糧食表面的黃曲霉毒素，降解過程低溫、無溶劑殘留，無環境污染，且能保護糧食中的營養成分不被破壞。

成果描述：本產品選擇以殼寡糖、殼聚糖為主要原料，以膠囊為該產品的劑型。易于攜帶、服用方便的膠囊劑是保健食品的常用劑型，能最大限度地提取和保留配方中的有效成分，發揮有效成分的綜合作用確保功效。改膠囊利用殼寡糖易被生物細胞吸收和利用，可廣泛地激活免疫系統；殼聚糖對人體具有廣譜性生理功能；在此基礎上又補充了有增強免疫功能表達其他成分和緩解由于配方組分中殼聚糖產生的便秘副作用的低聚木糖。各原料相輔相成，達到協同增強免疫力的保健效果，又能緩解因長期服用殼聚糖產生的便秘副作用，這是現在甲殼素類保健食品中比較少見的。現在大多數甲殼素類保健食品都是單獨以殼聚糖或殼寡糖為原料例如海利惟康幾丁聚糖膠囊、久康牌殼聚糖膠囊單以補充殼聚糖為主、軟銀殼寡糖膠囊也是以補充殼寡糖為主。因此，我們以現代醫學理論為產品的設計基本依據，利用殼寡糖的功效和殼聚糖、低聚木糖等的協同作用效果，成功開發具有特殊保健功能的復方膠囊將有助于國內保健市場的多元化和保健膠囊的發展，并在開發增強免疫力的保健食品領域也具有非常現實而重要的意義。市場前景分析：小試成果。與同類成果相比的優勢分析：所用原料符合中國衛生部關于保健食品的原料要求，產品的衛生指標、理化指標、功效成分指標和安全性指標等均符合衛生部關于保健食品的相關要求。

本技術成果創造性地采用廉價的原料生產了一種復合免疫強化劑。該制劑含有益生菌、蛋白質、脂 肪、維生素B、卵磷脂、淀粉酶、脂肪酶、蛋白酶、麥芽糖酶、磷、鈣、鐵等礦物質及微量元素。

"團隊通過自主知識產權的專利技術首次誘導了能夠特異性識別高危型HPV病毒的特異性抗體。基于該抗體，團隊研發了高危型HPV免疫診斷試劑盒，通過膠體金試紙和ELISA試劑盒檢測受試者的宮頸分泌物，從而快速便捷的判斷受試者是否感染高危型HPV。 團隊已開發了以10C9為代表的一系列特異性識別高危型HPV的單克隆抗體，具有極高的靈敏度與特異性。基于這一序列的特異性抗體，完成了高危型HPV特異性抗體的研制，并組裝成試劑盒，目前正在進行臨樣本檢測和靈敏度優。 該技術目前國際上無同類產品，屬于國際原始創新。研究成果已經申請了1項國內專利和兩項國際專利，在基于免疫的快速診斷高危HPV感染上具有革命性突破。"

2020年4月29日，《自然》雜志在線發表了清華大學醫學院、免疫學研究所祁海課題組、上海科技大學胡霽課題組、清華大學麥戈文腦科學研究所鐘毅課題組的合作論文，題目是“受行為影響的腦活動調控體液免疫應答”（Brain control of humoral immune responses amenable to behavioural modulation）。通過小鼠模型，該研究發現了一條從大腦杏仁核和室旁核CRH神經元到脾內的神經通路——這條通路促進疫苗接種引起的抗體免疫應答，并可通過響應軀體行為刺激對免疫應答進行不同調控。據作者介紹，這是迄今發現的第一條解剖學明確、由神經信號傳遞而非內分泌激素介導的、中樞神經對適應性免疫應答進行調控的通路，它的發現為神經免疫學研究拓展出了一個新方向。“勤動”與增強免疫的中樞神經核團與環路首先，研究者開發了一種新型去除小鼠脾神經的手術，發現這種小鼠在疫苗接種后所能產生的漿細胞（抗體分泌細胞）數量有明顯缺陷，暗示了脾神經沖動信號對B細胞應答有促進作用。通過藥理學、遺傳學實驗，他們繼而發現B細胞表達乙酰膽堿9受體對脾神經的這個促進作用不可或缺。通過體內細胞剔除實驗，研究者發現在腎上腺素能的脾神經和需要感知乙酰膽堿的B細胞之間，最可能起到了“換元”作用的，是新近發現的可感受去甲腎上腺素而分泌乙酰膽堿的T細胞。進一步，作者通過偽狂犬病毒逆行追蹤，發現脾神經與室旁核（PVN）、中央杏仁核（CeA）有連接。這兩個區域的功能與應激、恐懼反應緊密相關，而兩處共有的一類神經元是表達CRH（促腎上腺皮質激素釋放激素）的神經元。CRH神經元是掌控垂體-腎上腺軸的上游神經元，其激活可導致腎上腺大量釋放糖皮質激素，調整機體應激，抑制免疫系統活動。這個已知抑制免疫的內分泌功能，不能解釋作者看到的免疫增強的現象。但會不會CRH神經元還可以直接操控脾神經，通過神經通路傳導免疫增強的信號來促進漿細胞的產生呢？為檢驗這一假說，研究者通過光遺傳學實驗，發現刺激CeA/PVN的CRH神經元后幾秒鐘之內就會記錄到脾神經的電信號明顯加強，證明CeA/PVN與脾間的確有通路連接（圖1）。進而，作者通過CRH神經元剔除、DREADD化學遺傳學抑制及激活的方法，證明 CeA/PVN CRH神經元活性對應調控了脾內B細胞應答產生漿細胞的過程。圖1 光遺傳學實驗證明CeA/PVN CRH 神經元與脾神經的連接自主神經活動可以受外界環境及行為的影響。那么，有沒有行為可以刺激這條腦-脾神經軸從而增強免疫應答呢？作者通過監測小鼠在不同行為范式下 CeA/PVN 的 CRH 神經元活動發現，一個他們新開發的“孤立高臺站立”（elevated platform standing，如圖2和視頻）行為可以同時激活這兩個核團的CRH神經元。自主神經活動可以受外界環境及行為的影響。那么，有沒有行為可以刺激這條腦-脾神經軸從而增強免疫應答呢？作者通過監測小鼠在不同行為范式下 CeA/PVN 的 CRH 神經元活動發現，一個他們新開發的“孤立高臺站立”（elevated platform standing，如圖2）行為可以同時激活這兩個核團的CRH神經元。圖2 孤立高臺站立模式圖更重要的是，抗原接種后第二周里，每天經歷這個行為范式兩次，小鼠抗原特異的抗體就可以增加約70%。這種行為增強抗體應答的效果，依賴于CRH神經元、依賴于脾神經、并且需要B細胞表達的乙酰膽堿受體。雖然高臺站立可以看作是一種應激范式，但并非所有導致應激狀態的行為都能增強免疫。作者測試了神經生物學研究中常用的捆綁模型，發現這一范式更強烈而持久激活PVN的CRH神經元，但抑制 CeA 的 CRH 神經元，致使機體持續產生高水平的糖皮質激素，對免疫應答產生了抑制作用。至此，研究者在這項研究里鑒定、證明了一條對適應性免疫具有增強功能的腦-脾神經軸，揭示了CRH神經元的雙重免疫調節功能——經典已知的垂體-腎上腺神經內分泌免疫抑制作用和新發現的經神經環路直接作用于脾的免疫增強作用。神經免疫學方興未艾，目前的主要方向包括：以CNS和外周神經為靶器官，研究組織固有的小膠質細胞和招募而至的免疫細胞在系統穩態與病變中的作用；研究中樞及外周神經與淋巴器官和屏障組織（腸上皮等）里固有免疫細胞（巨噬細胞、ILC等）的信號交互與功能互調等。剛剛發表的這一新工作，使研究者認識到淋巴細胞介導的適應性免疫應答也可以受到中樞-外周神經環路的直接調控，以及通過軀體行為正向調節免疫應答的一個生物學基礎。針對最后一點，祁海特別指出，鍛煉身體（軀體運動）可以增強“免疫力”，這個幾乎所有人或多或少都接受的常識性結論，其背后的科學依據其實遠不清楚。他認為，他們發現的腦-脾軸可能為此提供了一個環路方面的解釋。我們適度鍛煉，可能如同小鼠的EPS，恰到好處地刺激了CeA和PVN的CRH神經元，增進了漿細胞和抗感染抗體的生成。相反，頻繁馬拉松跑后人們易于感冒，可能是過度應激導致的免疫抑制超越了免疫增強效果。祁海猜測，未來通過神經免疫學的進一步研究，應該可能在特定神經元、神經環路水平定量描述、評價不同鍛煉方式、不同軀體運動形式、乃至不同“冥想”“禪修”過程對免疫系統的影響，從而幫助我們為加強“免疫力”而正確選擇鍛煉或其他增進健康的方式提供更明確的科學依據。這也是題圖“勤動”所表達的愿景。清華-北大生命科學聯合中心2013級博士生張旭、清華生命學院2016級博士生雷博、上海科技大學2015級博士生袁媛、清華PTN項目2016級博士生張厲為本文的共同第一作者。該得到科技部和國家自然科學基金委科研基金的支持。祁海課題組還得到北京市科委、清華-北大生命科學聯合中心、清華大學免疫學研究所、北京生物結構前沿研究中心、北京市慢性病免疫學研究重點實驗室的支持。鐘毅課題組得到清華麥戈文腦科學研究所的支持。另外，中國科學院武漢數學物理研究所徐福強課題組、清華大學藥學院廖學斌課題組、首都醫科大學孫文智課題組為本研究的順利開展和完成作出了重要貢獻。論文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-020-2235-7

  蛋白質藥物因其高特異性及高活性，近年來在癌癥、自身免疫病、血友病、糖尿病等多種重大惡疾的治療中愈發重要。然而，蛋白質藥物通常具有較高的免疫原性，容易引發病人免疫應答產生抗藥物抗體（anti-drug antibody, 簡稱ADA）。臨床數據表明即使是人源化的蛋白質藥物也會引起ADA的產生。ADA會使藥物失去其效力，甚至引起嚴重的過敏反應威脅病人的生命安全。通過對蛋白質藥物進行PEG化修飾能夠延長蛋白質的循環時間，并一定程度上降低免疫原性。但近年來動物實驗及臨床證據均表明PEG自身具有可觀的免疫原性，會誘發機體產生anti-PEG抗體（本質上也可認為是一種ADA），進而造成PEG化藥物在血液中的加速清除（accelerated blood clearance, 簡稱ABC效應）。因此，尋找新型低免疫原性的抗生物污染高分子用于蛋白質修飾成至關重要。      在眾多潛在的PEG替代高分子中，非結構性(unstructured)的柔性高分子往往更受人們青睞。比如在長效聚多肽-蛋白質融合藥物中，其中聚多肽的設計往往會刻意排除具有明顯二級結構的序列使其采取完全無規的構象。然而，這一為人們廣泛采用的設計思路實際缺乏嚴格的實驗證據支持。其客觀原因在于難以設置合理的對照實驗組以嚴格區分聚合物共價化學組成與構象二者分別的貢獻——對于絕大部分高分子，要改變聚合物構象必然需改變其共價化學組成，反之亦然。

新一代免疫治療是以抗 VEGF-抗 PD1 雙特異性抗體為 主要研發項目，該雙抗結合了 VEGF 抗體抑制腫瘤血管生長和 PD1 抗體激活T細胞功能的雙重優勢，最大限度的發揮了抗體的抗腫瘤效果，并能夠適應更多癌種。