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4月22日，饒燏課題組與武漢大學(xué)宋保亮課題組合作在《藥物化學(xué)雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）發(fā)表題為“降解對(duì)比抑制：開發(fā)靶向3-羥基-3-甲基-戊二酰輔酶A還原酶的降解小分子”（Degradation Versus Inhibition: Development of Proteolysis-Targeting Chimeras for Overcoming Statin-Induced Compensatory Upregulation of 3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）的研究論文。HMGCR（3-Hydroxy-3-methylglutaryl Coenzyme A Reductase）是膽固醇（ cholesterol）合成途徑中的限速酶，并且是經(jīng)典的治療血脂異常的藥物靶點(diǎn)。它的抑制劑（ statin,他汀類化合物）如阿伐他汀（atorvastatin,立普妥?，輝瑞）在臨床被用于預(yù)防和治療心血管疾病，并取得了極大的成功。但是有相當(dāng)一部分人對(duì)他汀類藥物不耐受，比如會(huì)發(fā)生骨骼肌損傷等較為嚴(yán)重的副作用，這有可能與服用他汀類藥物后體內(nèi)通過(guò)負(fù)反饋調(diào)節(jié)導(dǎo)致HMGCR補(bǔ)償性表達(dá)升高有關(guān)。因而在該工作中，研究人員利用蛋白靶向降解嵌合體（Proteolysis-Targeting Chimera, PROTAC）的技術(shù)，對(duì)HMGCR在進(jìn)行降解而起到抑制膽固醇合成作用的同時(shí)可以避免HMGCR的高表達(dá)，從而有望降低副作用。 圖1.抑制劑與PROTAC對(duì)HMGCR的影響在該工作中，研究人員首先篩選出SRD15細(xì)胞系作為細(xì)胞測(cè)試的基礎(chǔ)，然后基于HMGCR的配體阿伐他汀和E3鏈接酶CRBN的配體泊馬渡胺進(jìn)行了一系列的構(gòu)效關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)化合物P22A作為PROTAC具有較好地降解活性（DC50~100 nM）。相比之下，抑制劑阿伐他汀對(duì)HMGCR引起了明顯的上調(diào)作用（圖1）。 圖2.抑制劑和PROTAC對(duì)LDLR和膽固醇的影響接下來(lái)，研究人員通過(guò)一系列的生化和細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了PROTAC通過(guò)泛素-蛋白酶體系統(tǒng)發(fā)揮作用的機(jī)制；通過(guò)蛋白組學(xué)的研究發(fā)現(xiàn)抑制劑和PROTAC引起的組學(xué)應(yīng)答也有很大不同。抑制劑和PROTAC對(duì)膽固醇合成抑制和通過(guò)SREBP通路引起的低密度脂蛋白受體（LDLR）表達(dá)水平上調(diào)的能力相當(dāng)（圖2）。HMGCR是位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的八次跨膜蛋白, PROTAC對(duì)此類蛋白的降解能力往往有限，該工作首次證明利用PROTAC技術(shù)對(duì)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白進(jìn)行降解的可行性。另外，靶蛋白上調(diào)的現(xiàn)象還出現(xiàn)在很多其它的抑制劑中，該工作展示了面對(duì)此種情況時(shí)是PROTAC一個(gè)很好的應(yīng)用場(chǎng)景。宋保亮課題組博士生李美欣和饒燏組博士后楊毅慶為本工作共同第一作者，饒燏和宋保亮課題組羅婕為共同通訊作者。本研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金、清華-北大生命聯(lián)合中心以及中國(guó)博士后基金的大力支持。原文鏈接：https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.jmedchem.0c00339

一種通過(guò)用膠帶預(yù)處理基底來(lái)氣相沉積生長(zhǎng)單層MoS 2 枝晶的方法，有意在初始成核階段和/或生長(zhǎng)過(guò)程中引入孿晶缺陷，實(shí)現(xiàn)單層MoS 2 樹枝晶的形貌調(diào)控。所得的MoS 2 晶體具有六次對(duì)稱的骨架，分枝數(shù)可調(diào)。其形狀的演化過(guò)程是由膠黏劑種子誘導(dǎo)的雙晶缺陷形核和局部硫/鉬源蒸氣比的協(xié)同效應(yīng)所引起的。此外，由于硫空位的富集，極大地增強(qiáng)了循環(huán)孿晶區(qū)的光致發(fā)光效率。該工作為合成可控形狀的單層MoS 2 提供了一種簡(jiǎn)便有效的策略，同時(shí)也為理解孿晶缺陷的生長(zhǎng)機(jī)制以及在其電催化和光電催化等領(lǐng)域的應(yīng)用做出了貢獻(xiàn)。

手性藥物是由具有藥理活性的手性化合物組成，它在人體內(nèi)通過(guò)與生物大分子間相互手性匹配和分子識(shí)別而發(fā)揮治療作用。雖然對(duì)應(yīng)異構(gòu)體藥物在體外的物理化學(xué)性質(zhì)基本上相同，但是，由于藥物分子所作用的受體或靶位是由氨基酸、核苷、膜等組成的手性蛋白和核酸大分子等，它們對(duì)與其結(jié)合的藥物分子的空間立體構(gòu)型有一定的要求，因此，對(duì)映異構(gòu)體藥物在體內(nèi)往往呈現(xiàn)很大的藥效學(xué)、代謝動(dòng)力學(xué)等方面的差異。在二十世紀(jì)末，隨著人們對(duì)對(duì)映異構(gòu)體藥物的研究與認(rèn)識(shí)不斷深入，F(xiàn)DA 等藥政部門于 1992 年開始把對(duì)應(yīng)異構(gòu)體藥物當(dāng)做混合物加以審批，

研究發(fā)現(xiàn)氧空位引入能夠有效調(diào)控富鋰錳基層狀氧化物中的庫(kù)倫斥力，實(shí)現(xiàn)TMO6八面體的可逆畸變，同時(shí)能夠有效抑制過(guò)渡金屬離子的遷移和溶解，使得電化學(xué)性能獲得顯著改善。

本發(fā)明公開了一種rTRAIL突變體-單甲基化聚乙二醇馬來(lái)酰亞胺偶聯(lián)物及其應(yīng)用。該偶聯(lián)物由單甲基化聚乙二醇馬來(lái)酰亞胺偶聯(lián)rTRAIL突變體三聚體構(gòu)成，rTRAIL突變體的氨基酸序列如SEQ?ID?No.1所示，單甲基化聚乙二醇馬來(lái)酰亞胺的分子量為3000～10000Da。所述應(yīng)用是指該偶聯(lián)物在制備抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的mPEGMAL-rTRAIL突變體偶聯(lián)物質(zhì)量易于控制，具有更長(zhǎng)的半衰期，更好的穩(wěn)定性、生物利用度，保留了原TRAIL分子對(duì)腫瘤細(xì)胞約20%的凋亡誘導(dǎo)活性，成藥性更高；制備mPEGMAL-rTRAIL突變體偶聯(lián)物的反應(yīng)時(shí)間更短，目的產(chǎn)物得率更高；不存在肝毒性隱患。

【發(fā) 明 人】 唐于平 ; 李念光 ; 段金廒【技術(shù)領(lǐng)域】本發(fā)明涉及一種藥物，具體涉及帶有一氧化氮供體的芳香酸衍生物在制備治療惡性腫瘤疾病藥物中的應(yīng)用【摘要】 本發(fā)明公開了帶有一氧化氮供體的芳香酸衍生物在制備治療惡性腫瘤疾病藥物中的新應(yīng)用，本發(fā)明通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)篩選出具有強(qiáng)抗腫瘤活性的帶一氧化氮的阿魏酸或咖啡酸衍生物，實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，具有很好的抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用，且對(duì)多種惡性腫瘤細(xì)胞均具有強(qiáng)的殺滅作用，應(yīng)用范圍更廣泛。尤其是(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-2-丁酯，(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-4-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-1-丁酯，(E)-3-(4-羥基-3-甲氧基苯基)丙烯酸-2-{2-[4-苯磺酰基-1,2,5-噁二唑-5-氧-3-氧基]-乙氧基}乙酯3個(gè)化合物顯示出非常強(qiáng)的抗多種腫瘤活性，有望開發(fā)成新的抗腫瘤藥物。