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NLRP3炎癥小體活化和髓
系
細胞控制腫瘤化療敏感性的關鍵機制
2020年5月4日,中國科學技術大學生醫部、基礎醫學院、中科院天然免疫與慢性疾病重點實驗室和合肥微尺度物質科學國家研究中心周榮斌、江維研究組,附屬第一醫院潘躍銀研究組和復旦大學柳素玲研究組合作在NatureCellBiology上在線發表題為“Myeloid PTEN promotes chemotherapy-induced NLRP3 inflammasome activation and antitumor immunity”的長篇研究論文,發現髓系細胞中PTEN蛋白能夠促進NLRP3炎癥小體活化,并增強化療反應性。 化療是目前治療腫瘤最常用的手段之一,但是一些腫瘤患者對化療藥物并不敏感。除了受腫瘤細胞自身因素的影響外,越來越多的研究表明免疫微環境對腫瘤的化療效果同樣具有重要作用。過去的研究表明蒽醌類化療藥物能夠誘導腫瘤細胞發生免疫原性細胞死亡,釋放大量免疫原性物質如HMGB1和ATP,誘導NLRP3炎癥小體活化和IL-1β和IL-18等細胞因子產生,從而促進腫瘤微環境中免疫細胞浸潤并提高化療誘導的抗腫瘤免疫。盡管腫瘤微環境中NLRP3炎癥小體活化對化療效果的發揮至關重要,但是在腫瘤微環境中決定NLRP3炎癥小體活化的因素還不清楚。 PTEN蛋白是機體中重要的腫瘤抑制子,具有脂質磷酸酶和蛋白磷酸酶雙重磷脂酶活性。已有的研究表明腫瘤細胞中PTEN蛋白通過其脂質磷酸酶活性逆轉PI3K-AKT-mTOR 信號活化,抑制細胞增殖和腫瘤生長。在腫瘤治療過程中,腫瘤細胞中的 PTEN 蛋白缺失導致 PI3K-AKT 信號通路過度活化,引起腫瘤治療抵抗。盡管腫瘤細胞中的PTEN蛋白在腫瘤發生發展和腫瘤治療中的功能研究較為清楚,但是PTEN在免疫微環境中的作用和機制尚不清楚。 為了探究髓系細胞中的 PTEN 蛋白是否影響腫瘤的治療效果,研究者首先對髓系細胞中PTEN條件性基因缺陷小鼠進行皮下荷瘤,并利用能夠誘導腫瘤細胞發生免疫源性細胞死亡的化療藥物進行治療。結果顯示當PTEN缺陷后,化療藥物對腫瘤的治療效果顯著降低。對小鼠腫瘤組織和腹股溝淋巴結中抗腫瘤免疫相關指標進行檢測,發現PTEN缺陷小鼠中CD8+T細胞浸潤顯著降低,IFN-γ的分泌也明顯減少。與此同時,腫瘤免疫微環境中炎癥小體活化相關指標caspase-1剪切,IL-1β和IL-18分泌也顯著減少。這些結果表明PTEN可能通過促進免疫微環境中炎癥小體活化提高機體抗腫瘤免疫。 接下來研究者在細胞水平探究PTEN對炎癥小體活化的影響。通過利用shRNA敲低和PTEN缺陷細胞進行炎癥小體活化實驗,研究者發現PTEN能夠特異性促進NLRP3炎癥小體活化,而不影響AIM2和NLRC4炎癥小體活化。機制上,PTEN能夠直接結合NLRP3,通過其蛋白磷酸酶功能介導NLRP3酪氨酸32位點(鼠源為酪氨酸30位點)發生去磷酸化修飾,進而促進NLRP3炎癥小體組裝活化。此外,作者還構建了能夠特異性識別NLRP3酪氨酸30位點磷酸化的抗體以及NLRP3酪氨酸30位點組成型磷酸化的knock-in小鼠Nlrp3Y30E/Y30E,進一步確定了PTEN通過誘導NLRP3酪氨酸32位點去磷酸化促進NLRP3炎癥小體活化。 為了明確髓系細胞PTEN促進化療誘導的抗腫瘤免疫依賴于NLRP3炎癥小體。研究者在PTEN條件缺陷鼠中回補細胞因子IL-1β和IL-18,發現回補細胞因子后能夠顯著提高化療藥物對PTEN條件缺陷鼠的治療作用,表明PTEN通過促進免疫微環境中NLRP3炎癥小體活化提高機體抗腫瘤免疫。在腫瘤臨床樣本中,研究者也發現髓系細胞中的PTEN與腫瘤患者對化療藥物的敏感性呈現正相關關系。 總之,該研究創新性體現在:1)發現腫瘤抑制因子PTEN在NLRP3炎癥小體活化中發揮關鍵作用;2)揭示髓系細胞PTEN可以通過控制NLRP3炎癥小體活化從而決定化療敏感性;3)提示髓系細胞PTEN的表達可以作為一種預測化療敏感性的生物標記物。 中國科學技術大學生醫部和基礎醫學院黃億博士為該論文第一作者,周榮斌、江維、潘躍銀和柳素玲教授為共同通訊作者。該項工作得到了復旦大學丁琛課題組、邵志敏課題組,安徽醫科大學蔡永萍課題組,蘇州系統醫學研究所馬瑜婷課題組和中科大張華鳳課題組、金騰川課題組、王朝課題組和白麗課題組及科技部、基金委、中科院、安徽省和中國科學技術大學的大力支持。 原文鏈接:https://www.nature.com/articles/s41556-020-0510-3
中國科學技術大學
2021-04-11
水處理劑 2,4,6-
三
嗪-1,3,5-
三
巰基及其鈉鹽
2,4,6-三嗪-1,3,5-三巰基及其鈉鹽廣泛應用于含重金屬的廢水處理和貴重金屬如Ag,Pb,Au的回收。橡膠交連劑,阻熱劑等。其技術指標已達到國外同等產品的要求。外觀為淡黃色或淡黃色液體,無味,比重1.12g/dm3,PH值12~13。
武漢工程大學
2021-04-11
專家報告薈萃? |
三
亞學院校長沈建勇:雙碳背景下的產教融合 科教融匯探索與實踐
吉利控股集團深耕甲醇經濟領域近20年,致力于推動綠色甲醇生態系統的發展,這對保障中國能源安全、推動綠色發展及實現碳中和具有重要意義。在此背景下,三亞學院與吉利集團緊密合作,共同探索產教融合的新路徑。
中國高等教育博覽會
2025-02-11
一鍋法合成雙
三
氟甲基化的烯酰胺和
三
取代的5-(
三
氟甲基)噁唑類化合物
對CF3自由基引發非活性烯烴和遠程的胺β-C-H鍵的官能化的研究進展。該研究在國際上首次實現了有機膦催化的CF3自由基串聯反應:烯烴的官能化和酰胺類衍生物的β-Csp3-H鍵官能化,分別得到雙三氟甲基化的烯酰胺和三取代的5-(三氟甲基)噁唑。該反應具有較高區域選擇性、化學選擇性和立體選擇性;利用該方法可以一鍋法制備三取代的5-(三氟甲基)噁唑,具有方法簡單、步驟少等優點。此法不僅彌補了傳統方法中使用金屬催化劑催化時導向基團必不可少的不足,而且為自由基有機反應提供了一種新的思路。
南方科技大學
2021-04-13
一種油菜生態型波里馬雄性不育兩
系
雜種種子生產技術
研發階段/n一種油菜生態型波里馬雄性不育兩系雜種種子生產技術 本發明屬于利用油菜生態型波里馬細胞質雄性不育兩系生產雜交F1種子的技術領域,具體涉及到利用油菜生態型波里馬細胞質雄性不育系和恢復系在冬油菜產區秋播生產雜交F1種子的雜交制種方法。由于生態型細胞質雄性不育系在中國的冬油菜產區(例如長江流域)正常播種條件下表現雄性可育,可以自交結實,在中國的春油菜地區(例如甘肅、青海和新疆等省區)夏播表現雄性不育,不能自交結實,因此,必須在春油菜地區夏播生產雜交種種子。本發明的
華中農業大學
2021-01-12
吉林白鵝
三
個品系的選育
采用家系選擇法對吉林省地方良種鵝--農安籽鵝的產蛋數進行5個世代精心選育,形成了體貌一致,生產性能和遺傳性能都較穩定的--"吉林農大白鵝"蛋用品系,其成齡體重,公鵝(4.1±0.14)kg,母鵝(3.2±0.21)kg;年產蛋數(125.6±7.8)枚,比1世代提高40枚,平均蛋重(133.6±7.6)g,2-5月份為產蛋高峰期,受精率為85.8%.
吉林農業大學
2021-05-04
多模態皮膚
三
維CT系統
項目簡介 皮膚組織是人體最大的器官。它主要負責人體內部與外部的隔離與溝通,起到保護體內環境、排汗和感受外部刺激的功能。由于直接接觸紫外光、化學物質等,皮膚的病變機率非常大。皮膚病能給患者帶來瘙癢、疼痛、及各種美容問題,嚴重影響患者的身心健康,甚至影響患者的生命。因此,皮膚病的早期、準確的診斷和治療至關重要。應用范圍北京大學工學院成功研發“共焦反射/ 熒光實時成像系統”,即用兩路激光同時激發反射和熒光信號,可同時、同焦點得到對生物體形態學和生物化學的信息,實現皮膚影像學分析,結合光機電一體化系統,實現對皮膚組織的三維共焦功能成像。三維CT 系統樣機項目階段將兩類信息同時得到的共焦成像系統設計方案為世界首創,將大大加強對皮膚黑色素瘤、白癜風、黃褐斑等皮膚疾病的早期診斷準確率。由于本檢測在活體上無創進行,因此具有取樣檢測無可比擬的實時性、多次觀察性,且可大大降低檢測成本。目前,課題組已經完成產品樣機研發。知識產權 已申請相關專利。合作方式 合作開發、技術轉讓、技術許可。
北京大學
2021-04-11
三
分螺旋折流板換熱器
該項目應用領域:可替代現有各種管殼式換熱器方案,尤其對貴重材料應用的經濟性更好,如銅管干式蒸發器、鈦管閉式冷卻器等。
東南大學
2021-04-10
全視差
三
維顯示裝置
本發明公開了一種全視差三維顯示裝置。它包括投影機陣列、正交柱面光柵屏,正交柱面光柵屏包括第一柱面光柵、第二柱面光柵,依次放置的投影機陣列、正交柱面光柵屏,投影機陣列向正交柱面光柵屏投影圖像,正交柱面光柵屏中的第一柱面光柵和第二柱面光柵的光柵方向分別平行于x軸和y軸。本發明的優點是可產生高圖像分辨率、高視角分辨率的三維圖像。極細膩的視角間隔,會給觀察者帶來完全連續無跳變的三維感知,減輕常規三維顯示中視角不連續帶來的疲憊感,并且能夠實現包括橫向視差、縱向視差在內的全視差三維顯示。
浙江大學
2021-04-11
液壓支柱
三
用閥試驗臺
三用閥試試驗臺可對三用閥按《MT/T 112.1-2006 礦用單體液壓支柱 第1部分 通用要求》進行調壓、啟閉特性、高低壓密封試驗。主要由油泵站、增壓力裝置、高壓乳化液系統、緩沖罐、壓力傳感器、電氣控制系統和計算機測控系統組成。 試驗臺8萬元-15萬元,利潤15-25%。不同型號的液壓支柱三用閥試驗臺已實施60多套,分布在山東、山西、陜西、河南、貴州、河北、內蒙古、黑龍江等地。
江蘇師范大學
2021-04-11
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