中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)化材學(xué)院研究團(tuán)隊敏銳地意識到，“核苷類似物”抗病毒藥物的高效規(guī)模量產(chǎn)，在疫情阻擊戰(zhàn)中將具有十分重要的意義。

目前抗擊新冠肺炎試用的多種抗病毒藥物，都離不開核苷類似物這一類關(guān)鍵物質(zhì)。然而，核苷類似物前藥在實際合成中存在合成步驟復(fù)雜、總產(chǎn)率低、多個藥物中間體提純需要使用柱色譜分離等問題，極大地限制了其規(guī)模級制備。目前已知的全球核苷類似物原料藥庫存量十分有限，一旦新冠病毒全球大規(guī)模爆發(fā)，勢必造成對核苷類似物原料藥的緊急需求，而目前已知的生產(chǎn)工藝均無法實現(xiàn)核苷類似物原料藥的低成本高效量產(chǎn)。

經(jīng)過刻苦攻關(guān)，科研團(tuán)隊另辟蹊徑，成功實現(xiàn)了高純度核苷類似物原料藥的核心步驟無柱層析合成工藝開發(fā)和公斤級規(guī)模的實驗室合成；部分工藝技術(shù)已轉(zhuǎn)移給相關(guān)藥企，并用以進(jìn)一步的工藝放大。團(tuán)隊發(fā)展的三嗪碘化物中間體的簡便合成工藝，已提交發(fā)明專利申請，疫情期間將免費授權(quán)給相關(guān)企業(yè)。攻關(guān)團(tuán)隊已為近十個兄弟院校和科研機構(gòu)無償提供了核苷類似物樣品供抗病毒相關(guān)基礎(chǔ)研究。

攻關(guān)小組起初根據(jù)文獻(xiàn)報道進(jìn)行試驗，每個組負(fù)責(zé)不同藥物分子中間體的合成。然而，之前報道的合成方法，核心步驟產(chǎn)率低而且需要柱層析步驟。問題在于：柱層析環(huán)節(jié)會限制合成規(guī)模；對于這個關(guān)鍵難題，攻關(guān)小組克服困難，反復(fù)試驗，終于另辟蹊徑，通過優(yōu)化后處理工藝，規(guī)避了柱層析操作；在若干關(guān)鍵步驟上，實現(xiàn)了收率和反應(yīng)規(guī)模上的工藝突破。目前，攻關(guān)團(tuán)隊已實現(xiàn)了系列抗病毒類似物前藥的實驗室合成；針對極具臨床治療前景的核苷類似物前藥，已能實現(xiàn)公斤級規(guī)模的實驗室制備，工藝路線適合進(jìn)一步放大以進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。