（一）項目背景

腫瘤細胞免疫治療對于發展創新生物醫藥具有重要意義，近年來CAR-T細胞療法在應對實體腫瘤治療中存在瓶頸。巨噬細胞先天具有腫瘤趨化性，可深度浸潤腫瘤，并能遞呈抗原喚起機體免疫。因此，CAR-巨噬細胞（CAR-M）免疫治療技術在攻克實體腫瘤的進程中被寄予厚望。令人遺憾的是，首先，CAR-M細胞療法雖已獲FDA快速通道拉開臨床研究序幕，但對于CAR細胞構建最為重要的跨膜信號轉導結構域設計，當前CAR-M構建多沿用CAR-T細胞的活化轉導設計，如何發揮巨噬細胞抗腫瘤潛質，建立真正意義的CAR-M，當前仍缺少深入探討。其二，腫瘤異質性及抗原逃逸帶來的惡性腫瘤復發難治問題，極大困擾當前CAR-T等細胞治療。

（二）項目簡介

腫瘤免疫細胞治療是當今發展最為炙熱的醫藥研發賽道，被認為是人類治療腫瘤的希望。中國細胞治療產品已順利準入臨床，國內外資本紛紛看好這一賽道。然而對于這最熱門領域，依然研發問題諸多，嵌合抗原受體（CAR）-T細胞治療對血液惡性腫瘤治療取得了顯著進展，但由于T 細胞本身的局限性，其在實體腫瘤治療中的瓶頸問題依然難以突破。而惡性腫瘤以實體瘤的形式居多，這也因此成為細胞免疫治療行業的最大痛點。

本項目建立的CAR巨噬細胞（CAR-Macrophage，CAR-M）技術基于機體重要免疫細胞巨噬細胞開展合成生物學策略的CAR構建，其先天具有腫瘤趨化性、可深度浸潤實體瘤、CAR特異抗腫瘤與先天吞噬及抗原遞呈效應協同發揮作用，因此很有潛力成為下一個細胞免疫療法新銳，已被行業內譽為“消滅實體瘤的下一個風向標”。而本項目顛覆國際當前CAR結構設計，已建立專利布局的創新型CAR-M，將有望獲得實體瘤藍海市場的臨床醫藥突破。

（三）關鍵技術

本項目研究首先基于巨噬細胞的天然免疫分子機制，創新設計一種α1β1整合素依賴增強型CAR-M技術平臺（ACT CAR-M），以經典抗HER2 scFv進行CAR構建，針對HER2+實體瘤模型，已獲得顯著性優于當前FDA臨床技術路線CAR-M的小鼠腫瘤抑制效果。進而，開展“靶點新范式”表觀遺傳重編程增強CAR巨噬細胞免疫治療魯棒性的創新設計，從而在CAR-M細胞治療細胞用量減半的同時，實現抗腫瘤效果顯著增加。同期，腫瘤微環境調節型CAR-M，冷熱腫瘤調控型CAR-M等針對肝癌等不同實體腫瘤的技術平臺依次建立，并受理專利。本項目深耕巨噬細胞創新藥物，創新建立“ACT CAR-M”、“TMER CAR-M”“ICR CAR-M”三大底層技術平臺及“COMBi”、“CAR-M 活細胞載藥”兩大應用技術平臺，同時開展多靶點多管線的研發布局，以應對臨床各種復雜頑固型惡性實體腫瘤。

目前該項目已完成實驗室研究工作，正在開展COMBi臨床前研究階段。高水平專利布局已形成，目前已與國內知名三甲醫院建立臨床合作研究關系，正在積極開展以IIT（研究者發起的臨床研究）為里程碑的天使輪融資。發表高水平SCI的同時，預期將獲得新藥臨床試驗申請受理號，為申報創新新藥做好充分準備。