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有關冷凍電鏡解析的人源蛋白酶體26S全酶高分辨三維動態結構的研究

2021-04-11 00:00:00
云上高博會 http://www.502d.xyz
關鍵詞: 冷凍電鏡
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所屬領域:
生物、醫藥及醫療機械
項目成果/簡介:

蛋白酶體是細胞中用來調控特定蛋白質的濃度和清除錯誤折疊蛋白質的主要機制的核心組成部分,是細胞中最普遍的不可或缺的大型全酶超分子復合機器之一,也是迄今為止發現的最大的蛋白降解機器。人源蛋白酶體全酶包含至少64個亞基,由蓋子 (Lid)和基座(Base)亞復合體組成的調控顆粒RP(Regulatory Particle)所激活。2016年,該課題組與其合作者在《美國科學院院刊》報道了人源蛋白酶體的基態近原子分辨的冷凍電鏡結構,以及三個亞納米分辨的RP-CP亞復合體亞穩或過渡態的共存結構,并首次發現其中一個亞穩態構象的CP的底物轉運通道處于開放狀態(見PNAS 2016, 113: 12991-12996)。這一發現被德國馬普所Baumeister課題組及其合作者在2017年的一篇《美國科學院院刊》論文中通過酵母蛋白酶體全酶的冷凍電鏡亞納米精度分析進一步證實、引用和比較(見PNAS 2017, 114, 1305-1310)。然而,在這些工作中,CP開放態的全酶結構離近原子分辨還有較大距離,未能充分揭示人源蛋白酶體全酶的激活后的運動行為。毛有東、歐陽頎課題組及其合作者在前期工作的基礎上,利用他們自主開發的基于統計流行算法的高性能計算軟件ROME(見PLoS ONE 2017, 12:e0182130)與優化的冷凍電鏡處理方法,對ATP-γS結合狀態下的人源蛋白酶體的全酶冷凍電鏡單顆粒數據展開了深入分析,得到了6個共存的動態結構,其中包括3.6埃分辨率的基態結構,3.5埃的開放態CP結構,和三個CP開放態對應的亞穩簡并態全酶4.2埃,4.3埃和4.9埃的結構。另外兩個中間態結構分辨率為7.0埃和5.8埃。三個CP開放態對應的全酶結構的主要差別在于位于RP的AAA-ATPase激酶馬達模塊,伴隨其不同的構象變化,至少有四個ATP-γS分子穩定結合在不同的AAA-ATPase亞基上,為其在不同核酸結合狀態下形成的非穩定動態構象提供了重要證據。該研究首次觀察到位于AAA-ATPase激酶馬達模塊中心的底物轉運通道呈現從螺旋到鞍形不同的拓撲結構變化,為進一步分析底物和蛋白酶體全酶的相互作用奠定了重要基礎。

人源蛋白酶體全酶AAA-ATPase馬達模塊中心的底物轉運通道發生大幅度的拓撲變構


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