天然產物長期以來是小分子創新藥物研究的重要來源，但是相關研究一直受限于天然產物可及性低、以及直接靶標確證和作用機制解析研究匱乏等瓶頸。因此，針對復雜天然產物開展全合成及后續靶點和機制解析研究具有重要的科學意義。近日，西北農林科技大學化學與藥學院郝宏東/周文明課題組與北京大學黎后華課題組開展合作，在海洋Cyclopianes二萜家族全合成及抗炎靶點機制解析領域取得進展，相關研究成果在Nat. Commun上發表。西北農林科技大學研究生李甜、戴元昊和北京大學研究生姜珊、吳霞為該論文的共同第一作者。郝宏東副教授、黎后華研究員和周文明教授為本文的共同通訊作者。

Cyclopianes類天然產物是一類主要來源于海洋內生真菌的二萜天然產物（圖1），具有獨特的6/5/5/5四環并環結構，包含3-4個全碳季碳手性中心，并在A，B，D環具有不同的氧化修飾，因此如果實現多個季碳中心以及碳環骨架的高效構建和氧化態的精準調控在合成上具有極大的挑戰性。同時Cyclopiane二萜具有良好的生物活性，例如conidiogenone B對耐甲氧西林金黃色葡萄球菌有顯著抗菌活性（MIC = 8 mg/mL）， conidiogenone C則對HL60細胞具有較強的細胞毒性（IC50 = 38 nm），12b-hydroxy conidiogenone C則表現出優異的抗炎活性。復雜的分子結構及優異的生物活性吸引了合成化學家的廣泛關注。

圖 1. Cyclopiane二萜天然產物

考慮到目前已分離報道的25種cyclopianes二萜中21個成員其D環具有不同的氧化度，因此西北農林科技大學郝宏東/周文明課題組以Pauson-Khand反應和金催化的Nazarov環化為關鍵反應，完成了具有四環骨架的環戊烯酮的制備，并進而通過后期修飾的方式完成了其中具有高氧化度的cyclopianes二萜家族三個天然產物的全合成（圖2）。

圖 2. Conidiogenones C, K和12b-hydroxy conidiogenone C的全合成

在此基礎上，北京大學藥學院黎后華課題組針對合成獲得的cyclopianes二萜展開進一步活性評價和靶點機制研究，通過設計合成conidiogenones C的小分子探針，并利用定量化學蛋白質組學，鑒定出59個潛在靶點蛋白，進而通過Pull down實驗確證IRGM1 是conidiogenone C的直接作用靶標蛋白，并且通過純蛋白位點質譜，發現conidiogenone C可與IRGM1共價結合，其結合位點為半胱氨酸殘基C373，C374與C375。進一步分子機制研究揭示了conidiogenone C是通過激活 IRGM1 介導的線粒體自噬來維持炎性巨噬細胞的線粒體質量控制，從而抑制 I 型干擾素的產生。IRGM1 是調節先天免疫和炎癥反應的重要蛋白，在炎癥信號通路中發揮重要作用，是線粒體 DAMP 介導的自身炎癥的守護者。該研究發現conidiogenone C是 IRGM1 的第一個小分子激動劑，為后續研究 IRGM1 生物學功能及在自身免疫性疾病（IBD、銀屑病、SLE 等）的治療方面奠定基礎（圖3）。

圖 3. Conidiogenone C的抗炎作用靶點和機制解析

該研究成果得到國家自然科學基金項目、國家重點研發計劃和西北農林科技大學雙一流經費的大力支持。