2025年2月10日，復旦大學基礎醫學院代謝分子醫學教育部重點實驗室潘東寧團隊在《自然-通訊》（Nature Communications）期刊發表了題為“Non-catalytic mechanisms of KMT5C regulating hepatic gluconeogenesis”的研究論文。該研究揭示組蛋白甲基轉移酶KMT5C通過非催化機制調控肝糖異生的全新作用模式。

KMT5C是催化組蛋白H4K20me1生成H4K20me3的關鍵酶，其經典功能與基因沉默及異染色質維持相關。潘東寧團隊曾于2020年揭示KMT5C在Trp53基因啟動子區產生H4K20me3修飾，參與調節棕色脂肪細胞產熱功能（PNAS, 2020, 117(36): 22413-22422）。此次，研究團隊通過分析禁食與糖尿病模型小鼠的肝臟樣本，發現KMT5C在饑餓和胰高血糖素刺激下顯著上調，且其表達水平與2型糖尿病患者的空腹血糖呈正相關。通過構建肝細胞特異性敲除小鼠，研究人員發現敲除Kmt5c顯著降低空腹血糖水平，并抑制關鍵糖異生基因（Pck1、G6pc）的表達。進一步實驗表明，Kmt5c缺失導致PGC-1α蛋白穩定性下降，而外源補充PGC-1α可完全恢復糖異生功能，提示KMT5C通過調控PGC-1α穩定性發揮作用。

令人意外的是，體內外實驗皆表明KMT5C甲基轉移酶活性缺失突變體與野生型KMT5C具有類似的促進糖異生能力，提示KMT5C的甲基轉移酶活性并非其調控糖異生的必要條件。機制研究顯示，KMT5C通過直接結合PGC-1α的C端結構域，競爭性阻斷E3泛素連接酶RNF34的結合，從而抑制PGC-1α的泛素化降解（見圖1）。這一發現突破了傳統表觀酶“催化依賴”功能的認知框架，揭示了KMT5C影響PGC-1α蛋白穩定性的非經典功能。研究還解析了KMT5C自身的轉錄調控機制：胰高血糖素通過激活CREB1-CRTC2復合物，直接結合Kmt5c啟動子并誘導其轉錄。這一發現將KMT5C納入經典激素信號通路網絡，為理解肝糖代謝調控的分子機制提供了新視角。

圖1 KMT5C調控肝糖異生的模式圖

此外，在小鼠糖尿病模型（db/db小鼠及高脂飲食誘導肥胖小鼠）中，敲低肝細胞Kmt5c顯著降低空腹血糖水平，并改善糖耐量與胰島素耐量。臨床數據分析進一步顯示，2型糖尿病人群肝臟中KMT5C表達顯著高于非糖尿病人群，且與空腹血糖水平正相關。這些結果提示，靶向KMT5C-PGC-1α互作可能成為糖尿病治療的新策略。

綜上所述，該研究揭示KMT5C通過非催化機制調控肝糖異生的新范式，突破了KMT5C表觀修飾酶功能研究的傳統框架。

復旦大學基礎醫學院潘東寧研究員、復旦大學附屬中山醫院青浦分院張敏主任醫師為該論文共同通訊作者，復旦大學基礎醫學院趙清雯博士（現就職于西湖大學醫學院附屬杭州市第一人民醫院）為獨立一作。該工作得到國家自然科學基金、科技部國家重點研發計劃等支持。