細胞死亡調控異常在腫瘤、神經退行性疾病、組織缺血再灌注損傷中均發揮重要作用，解析細胞死亡調控的機制對于靶向干預細胞死亡過程進而治療相關疾病具有重要意義。雙硫死亡（disulfidptosis）是由美國安德森癌癥研究中心甘波誼教授課題組于2023年首次命名的一種全新的細胞死亡類型，它發生在胱氨酸/谷氨酸逆向轉運蛋白SLC7A11（Solute Carrier Family 7 Member 11，又名xCT）高表達的腫瘤細胞中。在限制葡萄糖供給時，磷酸戊糖途徑中NADPH產生受阻，而SLC7A11攝取的胱氨酸會加速細胞內NADPH迅速耗竭，導致胞內骨架蛋白異常二硫鍵化修飾增加，從而誘發細胞雙硫壓力乃至細胞死亡即雙硫死亡。但是，雙硫死亡調控的信號途徑和關鍵分子有待深入闡明，靶向雙硫死亡調控途徑在疾病治療中的意義亟待明確。

近日，西安交通大學與杭州醫學院團隊合作研究發現，胱氨酸轉運蛋白SLC7A11和葡萄糖剝奪導致的雙硫死亡過程中伴隨顯著的內質網應激反應，并且該過程與葡萄糖缺乏時導致的線粒體功能受阻沒有顯著關聯。通過藥理學、遺傳學和生理學等諸多實驗體系證實，雙硫死亡過程中的內質網應激反應依賴于SLC7A11介導的胱氨酸攝取，但并不是下游的谷胱甘肽合成代謝。進一步利用內質網應激反應的激動劑和拮抗劑，證明該反應在雙硫死亡中發揮保護作用，即抑制內質網應激可以促進無糖或葡萄糖轉運蛋白抑制劑介導的雙硫死亡。腫瘤細胞因其遺傳背景改變發生代謝重編程導致“嗜糖”，因此靶向抑制葡萄糖代謝一直是腫瘤治療研究中的熱點。通過聯合使用內質網應激抑制劑和葡萄糖轉運蛋白抑制劑，在體內腫瘤模型中證實可以有效促進骨架蛋白二硫鍵化并抑制腫瘤的生長，提示干預雙硫死亡調控在腫瘤治療中的應用價值，為腫瘤靶向治療提供新的策略和思路。

上述研究成果近期以“Inhibition of Endoplasmic Reticulum Stress Cooperates with SLC7A11 to Promote Disulfidptosis and Suppress Tumor Growth upon Glucose Limitation”為題在Advanced Science雜志在線發表。西安交通大學為該論文的第一和末位通訊單位，王瑾博士、陳靜博士和博士生樊珂欣為共同第一作者，西安交通大學張義磊教授和涂康生副研究員以及杭州醫學院許秋然教授為共同通訊作者。此項研究受國家自然科學基金、陜西省科技廳、浙江省自然科學基金等項目的資助。

張義磊教授之前在美國安德森癌癥中心甘波誼教授實驗室從事博士后研究工作，一直圍繞腫瘤代謝、抑癌基因和細胞死亡調控領域開展研究，在Nature Cell Biology（2018，2020），Nature Communications（2021），Cancer Research（2020），Cell Research（2020），Redox Biology（2021），Oncogenesis（2024）等期刊發表系列原創性研究論文，累計引用超過8200次。實驗室目前聚焦鐵死亡和雙硫死亡的代謝調控及其在腫瘤治療中的應用研究。