近日，我院胡昌華教授課題組廖國建教授與美國南佛羅里達大學蔡健峰教授合作，共同在藥學著名期刊《Journal of Medicinal Chemistry》在線發表了題為“Development of lipo-γ-AA peptides as potent antifungal agents”的研究論文 （doi：10.1021/acs.jmedchem.2c00595）。這是廖國建教授繼今年3月在 European Journal of Medicinal Chemistry發表新型抗真菌化合物論文后（doi:10.1016/j.ejmech.2022.114250）再次獲得重要研究進展。

侵襲性真菌感染每年造成全球超過150萬人死亡。隨著各種原因導致免疫抑制人群的迅速增加，侵襲性真菌感染的發病率和死亡率逐年增加，給人類健康造成了日益嚴重的威脅。然而，真菌和哺乳動物都是真核生物，基本生物途徑的相似性造成抗真菌藥物開發非常困難。已上市的抗真菌藥物不僅種類少、副作用大，并且耐藥性日益嚴重，嚴重限制了真菌治療的選擇。因此開發新型抗真菌藥物非常急迫和具有挑戰性。

宿主防御肽具有廣譜的抗菌活性，多肽序列中的陽離子氨基酸是抗菌活性的關鍵。微生物來源的脂肽具有高效抗菌活性，脂肪酸側鏈組成對于活性非常重要。受此啟發，研究人員合成了一系列陽離子氨基酸數量和脂肪酸側鏈不同的宿主防御肽模擬肽（lipo-γ-AA肽）。研究表明，lipo-γ-AA肽具有廣譜和強效的抗耐藥真菌活性、低細胞毒性和低溶血性。這類化合物還不易使真菌產生耐藥性，并且能夠抑制一線抗真菌藥物氟康唑產生耐藥性。機制研究發現高濃度優選化合物MW5破壞真菌細胞膜并誘導細胞產生ROS進而導致細胞死亡，低濃度MW5能破壞藥物外排泵MDR1功能，進而增加氟康唑胞內濃度進而逆轉其耐藥性。聯合使用MW5和氟康唑在小鼠表皮感染模型表現有效的抗感染治療效果，展示了lipo-γ-AA肽在抗真菌領域具有廣闊的應用前景。

我院2019級碩士研究生張興以及美國南佛羅里達大學博士王明慧為論文的共同第一作者。廖國建教授和蔡建峰教授為共同通訊作者。胡昌華教授、碩士研究生朱小迪和彭艷參與本研究工作。該項目得到了國家自然科學基金面上項目和重慶市基礎研究與前沿探索項目等資金支持。