近日，藥學院鄒懿教授和張霄教授課題組合作，在國際知名期刊JACS在線發表了題為“Diaryl Ether Formation by a Versatile Thioesterase Domain”（DOI：10.1021/jacs.2c02813）的研究論文，揭示了二芳基醚藥物骨架的全新酶學合成途徑。

二芳基醚作為優效的化合物骨架結構，其在天然產物、化學合成藥物、農藥和化工材料等方面具有廣闊的應用前景。其中，碳-氧醚鍵（C-O-C）的精準構筑是二芳基醚骨架形成的核心問題。在復雜體系中通過Ullmann偶聯和定向碳-氫（C-H）活化方式合成，可能會存在底物難于制備或區域選擇性等問題。因此，挖掘并開發高效的生物酶催化劑，是實現二芳基醚藥物骨架定向合成的重要策略。

前期已報道二芳基醚的酶學合成方法依賴于氧化反應，比如：細胞色素P450氧化酶催化的自由基偶聯或加成反應和銅依賴氧化酶催化的氧化重排反應。自然界中，是否存在二芳基醚的非氧化合成方法，一直是未解之謎。針對這一重要科學問題，本研究通過詳細分析與系統驗證，發現了真菌非還原性聚酮合酶AN7909的硫酯酶結構域（thioesterase domain，TE domain），可以罕見地連續催化酯化、Smiles重排和水解等一系列非氧化反應，高效構建二芳基醚藥物骨架。整個催化過程并不需要額外氧化酶的參與，且不需要提供氧化反應輔因子。通過合成一系列底物結構類似物和酶催化活性位點的定點突變等實驗，不但揭示了TE domain的可能催化機理，而且創新性地實現了碳-硫醚鍵（C-S-C）型二芳基醚骨架的高效合成。

本課題的研究結果，為二芳基醚化合物的酶學合成提供了全新的非氧化合成途徑，展現了硫酯酶家族蛋白的全新催化功能，同時也為后續二芳基醚類化合物的合成生物學創造奠定了堅實的基礎。

西南大學為該論文成果的唯一完成單位，藥學院博士后魏茜和2021級碩士研究生王澤萍為論文的共同第一作者，鄒懿教授和張霄教授為該論文的共同通訊作者。中國醫學科學院藥物研究所的胡友財研究員為該工作提供了幫助。該項研究得到了國家重點研發計劃合成生物學重點專項、重慶市杰出青年基金項目、國家自然基金委海外優青項目和西南大學人才啟動基金項目的資助。