肝內(nèi)膽管癌（Intrahepatic Cholangiocarcinoma，ICC）是僅次于肝細胞肝癌的第二大常見原發(fā)性肝惡性腫瘤，近年來發(fā)病率呈增長趨勢，具有起病隱匿、高度侵襲、高度異質(zhì)、預后不良等特點。其中，起病隱匿、高異質(zhì)性是影響肝內(nèi)膽管癌靶向及免疫治療效果的重要因素。為解析肝內(nèi)膽管癌發(fā)展不同時期腫瘤組織內(nèi)部的動態(tài)異質(zhì)性，西安交通大學電信學部自動化學院葉凱教授與華中科技大學李蕾教授團隊建立肝內(nèi)膽管癌小鼠模型，采集時序單細胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，整合多維組學數(shù)據(jù)，分析驗證了調(diào)控腫瘤異質(zhì)性的關(guān)鍵調(diào)控網(wǎng)絡(luò)、早期起源細胞、關(guān)鍵驅(qū)動基因、內(nèi)皮纖維細胞在腫瘤發(fā)生發(fā)展過程中的動態(tài)相互作用。

　　研究發(fā)現(xiàn)在肝內(nèi)膽管癌腫瘤細胞中存在應激反應和增殖性腫瘤亞型。使用基因共表達、圖網(wǎng)絡(luò)挖掘等機器學習方法首次發(fā)現(xiàn)兩種腫瘤亞型中異質(zhì)性的轉(zhuǎn)錄因子及調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。首次發(fā)現(xiàn)并驗證肝臟內(nèi)部上皮細胞從分化到癌化過程中的關(guān)鍵驅(qū)動基因，并首次發(fā)現(xiàn)頂端內(nèi)皮細胞在響應纖維細胞刺激的同時促進纖維細胞的重塑，最終促進腫瘤細胞增殖的動態(tài)過程及分子機制。本研究報道的多種關(guān)鍵細胞類型和驅(qū)動基因提升了領(lǐng)域?qū)Ω蝺?nèi)膽管癌的發(fā)病機制及瘤內(nèi)異質(zhì)性的認識，為診斷和治療提供了新的靶點。

　　該項研究工作依托于西安交通大學醫(yī)學部第一附屬醫(yī)院單細胞測序平臺，Med-X研究院數(shù)字醫(yī)學研究所，電子與信息研究院生物信息學研究所三個干濕結(jié)合平臺。研究成果以“基于單細胞轉(zhuǎn)錄組的肝內(nèi)膽管癌起始發(fā)展細胞異質(zhì)性研究”（Cellular heterogeneity and transcriptomic profiles during intrahepatic cholangiocarcinoma initiation and progression）為題發(fā)表在《肝病學》。西安交通大學為該論文第一作者單位，西安交通大學電信學部自動化學院王庭杰博士生與華中科技大學徐傳瑞教授為文章共同第一作者。葉凱教授為末位通訊作者，李蕾教授為該論文共同通訊作者。